陈丽霞/李华教授等在EJMC发表新冠病毒主蛋白酶抑制剂的综述

2023-05-24 01:05

近日，结构药理学与中药化学生物学研究所（实验室）在药物化学领域著名期刊European Journal of Medicinal Chemistry上发表了题为“The research progress of SARS-CoV-2 main protease inhibitors from 2020 to 2022”（原文链接：doi.org/10.1016/j.ejmech.2023.115491）的综述文章。沈阳药科大学无涯创新学院博士生庞晓静和福建中医药大学药学院徐伟教授为本文的共同第一作者，沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授和福建中医药大学药学院李华教授为文章的共同通讯作者。

2019年底，由严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 引起的新冠肺炎COVID-19带来了一场危机全球的前所未有的突发公共卫生事件。截至2023年5月10日，已有7.65亿确诊病例和692万例死亡。因此，开发更有效的抗病毒药物是一项紧迫的任务。SARS-CoV-2的主蛋白酶(M^pro)在病毒复制和转录过程中起着重要作用，是COVID-19的一个具有吸引力的治疗药物靶点。本文简要介绍了SARS-CoV-2 M^pro的结构特点，并从药物设计和药物再利用方面综述了SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的研究进展。

M^pro又称3-糜蛋白酶样蛋白酶(3CL^pro)，具有Cys-His催化二元结构(Cys145和His41)，可以在11个位置切割多蛋白，具有严格的底物特异性。M^pro的活性位点由4个(S1′、S1、S2和S4)，通常可容纳4个拟肽抑制剂片段(分别为P1′、P1、P2和P3)。P1'与M^proS1'口袋中的Cys145残基形成共价键，这决定了M^pro抑制剂的抑制活性。P1中的γ-内酰胺环具有模拟天然氨基酸谷氨酰胺的能力，可以渗透到S1口袋中，与关键残基形成稳定的相互作用。因此，γ-内酰胺环可以在新的M^pro抑制剂的设计中保持。本文对SARS-CoV-2 M^pro抑制剂进行了归类，如PF-07321332、Ebselen和GC-376的衍生物等。

本文还总结了通过老药新用获得SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的三种主要方法：(1) 同源病毒M^pro抑制剂的再利用，如研究SARS-CoV-1 M^pro抑制剂作为抗SARS-CoV-2 药物的潜力；(2) 基于活性的高通量筛选：利用荧光技术筛选来自上市药物，临床药物以及天然产物等药物库中化合物的活性；(3) 虚拟筛选：利用所报道的M^pro晶体结构合理地缩小了活性筛选化合物的范围。通过老药新用的方法，可以为SARS-CoV-2 M^pro抑制剂的设计提供多种支架结构，还可以获得克服耐药的广谱抗病毒药物。本文为SARS-CoV-2和其他冠状病毒感染的治疗药物开发提供了参考信息。

近年来，结构药理学与中药化学生物学研究所（实验室）在抗新冠病毒靶点和药物发现领域取得了一系列进展，根据科睿唯安公布的最新ESI数据，实验室关于“新冠病毒治疗靶点分析和药物虚拟筛选”的文章再次入选药理学与毒理学科的高被引论文（该学术领域最优秀的1%论文），根据以往记录，该论文也多次入选热点论文（该学术领域最优秀的0.1%论文）。该文章发表在《药学学报》英文刊(Acta Pharmaceutica Sinica B, 影响因子＝14.903)上（Analysis of therapeutic targets forSARS-CoV-2 anddiscovery of potential drugs by computational methods，Acta Pharma Sin B 2020; 5:766-788)，为该杂志有史以来被引用次数最多的文章，也是被下载次数最多的文章。

研究团队通过比较分析新冠病毒及其近亲病毒在内的1000个冠状病毒的S蛋白序列，发现新冠病毒S蛋白在S1/S2的酶切位点多出了PRRA四个氨基酸的插入，从而形成能被人类弗林蛋白酶识别的“RRAR”序列。这一酶切位点的插入能够显著提高新冠病毒的感染性，因此提出人类弗林蛋白酶可以作为抗新冠病毒靶点，同时发现三氮脒具有良好的酶抑制活性，IC₅₀为5.42μM。成果受到国内外的广泛关注，被世界顶级期刊Nature杂志报道、并对李华教授进行了专访。