汲取国内外3CL蛋白酶抑制剂应用经验，为中国新冠感染治疗建言献策。
自新冠疫情爆发以来，国内外专家学者围绕抗击新型冠状病毒感染（COVID-19）的应对策略展开了深入探索。随着新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的结构剖析日益完善，以病毒感染关键环节为靶点的小分子靶向治疗药物竞相发展并相继问世。目前抗新冠病毒药物的研发包括两大主流靶点，即3-胰凝乳蛋白酶样蛋白酶（3CL）和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）。一直以来，作为冠状病毒复制关键的3CL蛋白酶备受研究学者关注，而靶向3CL蛋白酶的药物研发和应用也被寄予厚望。今年，我国首款自主研发、具备自主知识产权的3CL蛋白酶抑制剂创新药——先诺特韦片/利托那韦片组合包装顺利获批上市，不仅推动了我国抗击COVID-19的药物研发新征程，也为国人应对随时或将来临的第二波疫情带来更具可及性的强有力武器。多重优势助力3CL蛋白酶抑制剂进展，真实世界应用经验为“中国创造”带来新启示
众所周知，基因组转录和复制是SARS-CoV-2感染宿主细胞过程的重要环节，而3CL蛋白酶恰恰正是SARS-CoV-2进行复制必不可少的蛋白酶[1-2]。病毒复制时，其遗传物质（正单链RNA）可被翻译成两种聚合蛋白pp1a和pp1ab[3]，重叠的聚合蛋白多肽链在3CL蛋白酶的作用下被切割并产生对SARS-CoV-2基因组复制至关重要的16种非结构蛋白（NSP），进而病毒才能继续复制。因此，3CL蛋白酶是SARS-CoV-2中最具潜力的药物靶点之一[2]。与此同时，由于3CL蛋白酶所作用的切割位点底物识别区域高度保守[2]，以3CL蛋白酶为药物作用靶点的疗效相对稳定，即使SARS-CoV-2未来持续发生变异，3CL蛋白酶抑制剂仍可实现其广谱抗冠状病毒活性。除此之外，鉴于目前尚未报道相关人类宿主细胞蛋白酶具有类似的底物作用特异性，因此以3CL蛋白酶为靶点的治疗药物发生脱靶效应的几率或将更低[2]，这也为3CL蛋白酶抑制剂的应用带来了相对可控的安全性，避免了因“误伤”而导致的不良事件风险。以3CL蛋白酶为作用靶点的抗病毒药物主要是通过抑制3CL蛋白酶的活性，从而阻止多聚蛋白形成非结构蛋白，最终抑制SARS-CoV-2复制[4]。多项研究证据同样证实了3CL蛋白酶抑制剂在新冠病毒感染重症患者治疗中的显著疗效与安全性获益。基于前期研究证据，一项在2246名高危人群中开展的的II/III期随机、双盲、安慰剂对照研究中，针对修正后意向性治疗（mITT）人群最终分析结果显示，相比于安慰剂组患者，3CL蛋白酶抑制剂组患者（每12小时一次，治疗5天）在治疗后发生COVID-19相关住院或全因死亡的比例更低（6.45%vs.0.72％，P＜0.001），3CL蛋白酶抑制剂治疗组相对风险降低了88.9％。在安全性方面，安慰剂组共报告了9例死亡，而3CL蛋白酶抑制剂治疗组的死亡病例数为0[5]。另一项来自以色列的真实世界回顾性观察性研究分析了3CL蛋白酶抑制剂针对奥密克戎优势毒株的临床治疗疗效。结果显示，相对于未接受3CL蛋白酶抑制剂治疗的患者，患者住院风险降低73%（调整后HR：0.27；95%CI，0.15-0.49），死亡风险降低79％（调整后HR：0.21；95%CI，0.05-0.82）[6]。上述研究结果为3CL蛋白酶抑制剂的临床应用夯实了安全性及疗效证据，也为更多新冠感染者带来安全有效的治疗策略。3CL蛋白酶抑制剂凭借其独特的靶点优势、作用特点以及国外真实应用实践数据为我国临床COVID-19的防治工作带来了新启示，与此同时，针对3CL蛋白酶抑制剂在中国人群中的应用疗效以及药物在国内临床应用的可及性的讨论也引起了更多关注。大规模中国人群研究数据，筑先诺特韦/利托那韦片临床应用坚实基础2023年1月29日，国家药品监督管理局正式批准中国科学院上海药物所、中国科学院武汉病毒所和先声药业联合开发的先诺特韦/利托那韦用于治疗轻中度COVID-19成年患者。作为中国原研创新小分子靶向药，先诺特韦片/利托那韦片的上市为我国新阶段疫情防控带来了更为安全有效、且更具可及性的抗COVID-19治疗选择。从药物作用机制上来看，先诺特韦通过与催化半胱氨酸残基Cys145形成可逆共价键，影响非结构蛋白的形成，从而干扰病毒复制过程，而与利托那韦的联合可增加先诺特韦血药浓度，提升其生物利用度，进而提高其抗SARS-CoV-2复制作用。值得注意的是，此次先诺特韦片/利托那韦片组合包装的获批正是基于一项大样本奥密克戎毒株感染中国患者群体的Ⅱ/Ⅲ期注册临床研究，在这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的大样本Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，先诺特韦片/利托那韦片在轻中度COVID-19成年患者中展现出了优异的抗病毒效果。该研究于2022年12月16日顺利完成全部患者入组，共纳入了1208例有症状的COVID-19患者、年龄≥18岁、SARS-CoV-2首次感染≤5天且COVID-19症状发作≤3天的受试者。结果显示，使用先诺特韦片/利托那韦片治疗显著缩短11种目标COVID-19症状（包括发热、咳嗽、流涕、咽痛、恶心、呕吐、腹泻等）首次达到持续恢复的中位时间（P=0.011）；同时，在用药第5天，试验组患者相比于安慰剂组的病毒学载量显著降低，两组病毒学载量自基线变化值差异为-1.43log10拷贝/mL；另外，试验组与安慰组患者中位核酸转阴时间分别为138.83小时和191.25小时。充分的研究数据为新型3CL抑制剂先诺特韦片/利托那韦片的临床应用夯实了坚实的证据基础。先诺特韦片/利托那韦片在中国人群大样本研究中的优异表现给治疗奥密克戎毒株感染的临床实践带来了更多底气和信心，同时先诺特韦片/利托那韦片的问世也将为未来我国可能面对的二次感染防控提供了坚实的后盾。根据最新中国疾控中心发布数据，4月14日至4月20日，新发现本土重点关注变异株275例。4月20日公布的数据称，首次监测到的15例XBB.1.16已增加到42例，这提示病毒仍在不断变异。对此，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏教授表示，“如果新冠病毒发生变异，6个月后会慢慢出现二次感染，一般规模不大，但如果下一波病毒的变异有效突破了人体为对抗前一波病毒而形成的免疫屏障，第二波就会形成感染高峰。”同时，针对新冠病毒二次感染的应对措施，张文宏教授强调应重点关注脆弱人群，并做好监测、预警，以及抗病毒小分子药物储备并建立48小时内及早治疗的模式。值得关注的是，2023年3月30日，为响应公众需求，先诺特韦片/利托那韦片组合包装更是上线了“新冠用药便民三件套”：公众通过网站、微信小程序等多种方式，可快速找到身边可处方的医疗机构，并可一键查询先诺特韦片/利托那韦片组合包装的药物相互作用信息，为患者用药提供了更加便捷的途径。尽管近期多地“二阳”病例散在分布，但做好充足准备才能对不断变异的毒株做出快速反应。未来我们始终应保持警惕与防范，充分利用更具中国人群临床应用前景的先诺特韦片/利托那韦片这类药物，尤其是针对免疫低下和具有高危因素的脆弱人群，积极有效的综合管理更能助力从容应对！[1]何丽红,等.生物工程学报.2020;36(10):1961-1969.
[2]Ullrich S,Nitsche C.The SARS-CoV-2 main protease as drug target.Bioorg Med Chem Lett.2020 Sep 1;30(17):127377.
[3]Jin Z,et al.Nature,2020;582(7811):
[4]Owen DR,Allerton CMN,Anderson AS,et al.An oral SARS-CoV-2 Mpro inhibitor clinical candidate for the treatment of COVID-19.Science.2021;374(6575):1586-1593.
[5]Pfizer Inc.Pfizer announces additional phase 2/3 study results confirming robust efficacy of novel COVID-19 oral antiviral treatment candidate in reducing risk of hospitalization or death.2021.Available at:https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results.Accessed 30 April 2022.
[6]Arbel R,Wolff Sagy Y,Hoshen M,et al.Nirmatrelvir Use and Severe Covid-19 Outcomes during the Omicron Surge.N Engl J Med.2022 Sep 1;387(9):790-798.
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