mBio | 清华大学丁强团队发现新冠病毒主蛋白酶介导的拮抗宿主抗病毒免疫新机制

2023-07-16 03:07

2023年7月13日，清华大学医学院丁强课题组在《mBio》杂志发表题为《新冠病毒主蛋白酶切割MAGED2蛋白拮抗宿主抗病毒反应》（SARS-CoV-2 main protease cleaves MAGED2 to antagonize host antiviral defense）的研究论文。该论文发现SARS-CoV-2的主蛋白酶（Mpro）切割宿主MAGED2蛋白，导致MAGED2蛋白的N端进入细胞核从而不能发挥抗病毒作用。该论文首次发现MAGED2具有抗病毒功能，并发现SARS-CoV-2可以重编程宿主蛋白的亚细胞定位，进而抑制宿主抗病毒反应，揭示SARS-CoV-2与宿主互作的新机制。

SARS-CoV-2严重威胁公共健康和经济发展。虽然已经有针对SARS-CoV-2的疫苗和特效药，但病毒的持续突变严重威胁着疫苗和抗病毒药物的效果1,2。SARS-CoV-2的Mpro负责切割病毒非结构蛋白，对病毒复制至关重要。此外，Mpro还可以切割宿主的蛋白，为建立感染创造有利条件。因此，鉴定潜在被Mpro切割的宿主蛋白，并研究其在病毒感染中的作用，对理解SARS-CoV-2的致病机制和开发新的抗病毒药物都具有重要意义。

为了鉴定潜在被Mpro切割的宿主蛋白，研究者分析了Mpro在非结构蛋白中的切割基序，利用GenomeNet基序数据库对人的蛋白进行分析，发现353个含有Mpro切割基序的宿主蛋白。通过实验验证发现MAGED2可以被Mpro有效切割。另外，实验结果表明不同物种（人、猕猴、小鼠、蝙蝠、穿山甲和猫）的MAGED2均能被Mpro切割。此外，SARS-CoV和MERS-CoV的Mpro也能切割MAGED2，说明这一切割现象在不同物种和冠状病毒具有保守性。为了研究MAGED2在SARS-CoV-2感染过程中的作用，研究者利用前期开发的可模拟病毒完整生命周期的SARS-CoV-2 GFP/ΔN trVLP3,4和真病毒，发现MAGED2能够抑制SARS-CoV-2感染。研究者进一步利用假病毒、复制子和病毒样颗粒系统确定MAGED2通过抑制病毒基因组的复制从而达到抑制病毒感染的效果。

为了研究MAGED2抑制病毒基因组复制的机制，研究者通过免疫共沉淀和免疫荧光实验发现MAGED2能够通过其N端与病毒N蛋白相互作用，且两者的相互作用依赖病毒RNA。RNA沉淀实验结果显示MAGED2能够抑制病毒N蛋白与病毒基因组RNA的结合，从而抑制病毒复制。当MAGED2被病毒Mpro切割后，其N端会被转运到细胞核，从而在空间上与病毒复制场所（细胞质）分隔，进而失去抗病毒功能（图1）。该论文进一步揭示新冠蛋白酶介导的免疫逃逸机制，并首次发现MAGED2的抗病毒功能，为开发抗病毒策略提供新的思路。

图1. 新冠病毒主蛋白酶切割MAGED2蛋白拮抗宿主抗病毒反应

清华大学医学院博士后鞠晓辉为该论文的第一作者，博士生任文琳、于晏璎、张羽以及博士后宋晶伟等参与了此工作。复旦大学张荣研究员、王子樵、王鹏程、于尹，中科院微生物所施一研究员、袁斌以及清华大学药学院田博学研究员、张孝春等为此论文做出了重要贡献。丁强研究员为论文的通讯作者。该研究获得国家自然科学基金（82272302、82241077、 32070153和32200111）、北京市自然科学基金（Z220018）和中国博士后科学基金（2021TQ0182）等资助。

论文链接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/mbio.01373-23

参考文献：

1. Sallam, M. COVID-19 Vaccine Hesitancy Worldwide: A Concise Systematic Review of Vaccine Acceptance Rates. Vaccines (Basel) 9, doi:10.3390/vaccines9020160 (2021).

2. Vangeel, L. et al. Remdesivir, Molnupiravir and Nirmatrelvir remain active against SARS-CoV-2 Omicron and other variants of concern. Antiviral Res 198, 105252, doi:10.1016/j.antiviral.2022.105252 (2022).

3. Ju, X. et al. A novel cell culture system modeling the SARS-CoV-2 life cycle. PLoS Pathog 17, e1009439, doi:10.1371/journal.ppat.1009439 (2021).

4. Yu, Y., Ju, X. & Ding, Q. A Nucleocapsid-based Transcomplementation Cell Culture System of SARS-CoV-2 to Recapitulate the Complete Viral Life Cycle. Bio Protoc 11, e4257, doi:10.21769/BioProtoc.4257 (2021).

来源：清华大学医学院

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