J Clin Invest | 多团队合作揭示芦可替尼治疗急性移植物抗宿主病新机制

急性移植物抗宿主病（aGVHD）是异基因造血干细胞移植的重要并发症之一，也是影响移植后免疫重建质量的重要事件[1]。重度aGVHD往往伴有供体来源造血受抑，严重影响患者生存[2]。研究团队在前期研究中发现，aGVHD导致造血微环境发生剧烈变化，对造血干细胞的支持能力减弱，但关于aGVHD造血微环境的研究仍然较为欠缺[3]。因此，探究aGVHD骨髓微环境重建规律，发现潜在治疗靶点，对改善aGVHD患者生存质量及预后具有重要意义[4]。

2023年6月20日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）程涛/程辉团队联合上海交通大学医学院附属瑞金医院胡晓霞和常州市第一人民医院顾伟英在《Journal of Clinical Investigation》在线发布了题为“Ruxolitinib improves hematopoietic regeneration by restoring mesenchymal stromal cell function in acute graft-versus-host disease”的研究论文。该研究阐明了aGVHD骨髓微环境重塑规律，并揭示了aGVHD二线治疗药物芦可替尼的全新治疗靶点。

该研究首先利用单细胞转录组解析aGVHD小鼠模型的骨髓微环境动态变化。研究结果表明aGVHD显著抑制骨髓间充质（干）细胞（BMSC）的成骨、成脂和成软骨三系分化，降低其造血支持能力，损伤线粒体代谢。aGVHD同时造成其他骨髓微环境细胞成分（内皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞等）造血支持能力的广泛下降，进一步研究发现BMSC中JAK1/2信号通路高度活化。JAK1/2抑制剂芦可替尼可有效挽救aGVHD小鼠BMSC的三系分化、造血支持及线粒体代谢水平，且这一作用可在停药后长期维持。上述现象在aGVHD患者的BMSC中得以证实。

功能学实验证实，芦可替尼通过直接抑制BMSC JAK2/STAT1通路的磷酸化，改善BMSC功能，增强其向供体来源骨髓细胞的线粒体转移，以帮助供体细胞降低炎性环境导致的活性氧（ROS）积累，促进供体造血干细胞植入和分化。利用aGVHD患者骨髓标本，发现芦可替尼同样通过直接抑制BMSC中JAK2/STAT1通路的磷酸化，挽救aGVHD患者受损的BMSC功能，维护供体来源造血干细胞造血潜能。

该研究首次系统探索了aGVHD患者骨髓微环境细胞成分的重塑规律，揭示了芦可替尼治疗aGVHD的全新作用靶点——BMSC，为临床aGVHD的治疗提供了新的思路。

原文链接：https://www.jci.org/articles/view/162201