BTK抑制剂如何抑制MCL的发生发展？

2023-05-28 10:05

为什么BTK是B细胞恶性肿瘤的重要靶点？

套细胞淋巴瘤（MCL）是侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中一种相对少见亚型。目前，MCL已不再被认为是单一疾病，而是具有一系列分子和临床特征的各种亚型的混合。近年来，靶向药物的引入使血液系统恶性肿瘤的治疗发生了革命性的改变。其中，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂通过抑制Ｂ细胞受体（BCR）通路上的BTK从而抑制Ｂ细胞的增殖及生存^[1]，给MCL患者带来了诸多获益。

BTK是治疗B细胞恶性肿瘤的重要靶点

在MCL细胞存活的途径中，BCR信号传导起着重要作用。膜免疫球蛋白（sIg）、协同刺激分子CD79a和CD79b共同构成BCR。BCR可通过PI3Kα和PI3Kδ介导的抗原非依赖型存活信号及抗原诱导的活化信号激活多种酪氨酸激酶，从而促进细胞的活化与成熟。BCR功能正常是正常B细胞发育及成熟的必备条件^[2]。

BTK是非受体型蛋白酪氨酸激酶家族的成员，除T细胞和浆细胞外，在所有造血细胞中均有表达。BTK是BCR信号通路中的关键激酶，BCR与其相应抗原结合后激活BCR信号通路^[2]。可以说，BTK是BCR信号传导的关键组成部分，是治疗B细胞恶性肿瘤（包括MCL）的重要靶点^[3]。

BTK抑制剂的作用机制

BTK抑制剂的问世，给MCL患者带来了诸多获益。BTK抑制剂可通过阻断BCR信号传导以减少MCL细胞归巢到淋巴器官或骨髓微环境中，从而抑制MCL细胞存活，这被认为是BTK抑制剂的主要作用机制^[3]。

第一代BTK抑制剂伊布替尼通过与BTK活性中心的半胱氨酸残基（Cys-481）形成稳定共价键，阻止三磷酸腺苷的结合，从而抑制BTK的自磷酸化来阻断BTK的激活。并通过抑制MCL中的BCR信号激活典型NF-κB信号传导或改变抗凋亡基因MCL-1的表达来有效诱导细胞凋亡。

第二代共价BTK抑制剂，如泽布替尼，可与BTK的Cys-481残基不可逆结合，选择性更强。此外，部分第二代共价BTK抑制剂还可通过下调CXCR5等归巢受体抑制慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的归巢，并有效破坏AKT/mTOR信号传导和NF-κB功能，导致MCL细胞凋亡。与此同时，部分第二代共价BTK抑制剂还下调了两种参与脂肪酸合成的代谢酶，脂肪酸合酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶1（ACC1），它们可能通过抑制脂质代谢而破坏MCL细胞存活。

不同BTK抑制剂的分子机制不同

尽管第一代BTK抑制剂伊布替尼和第二代BTK抑制剂泽布替尼具有相似的生物学作用和相当的临床反应，但由于它们对BTK具有不同的结合选择性，其抗MCL活性的分子机制可能有所不同。

相关研究显示^[3]，在MCL的Jeko-1（人套细胞淋巴瘤）细胞和Mino（人淋巴细胞瘤）细胞中，伊布替尼在Jeko-1细胞中表现出高细胞毒性活性，但在Mino细胞中则不然，这与之前发现的Jeko-1被归类为伊布替尼敏感细胞系，而Mino细胞被归类为伊布替尼耐药细胞系的发现一致。

第二代BTK抑制剂泽布替尼诱导Jeko-1细胞凋亡的作用弱于伊布替尼，其原因可能是伊布替尼可以强力上调促凋亡基因的表达，且上调Jeko-1细胞HRK、GADD45A和ATM基因的作用强于Mino细胞；而泽布替尼可轻微改变Jeko-1和Mino细胞的凋亡基因^[3]。

在CLL细胞培养物及其单独的临床试验中^[4]，伊布替尼被证明可降低CCL3和CCL4的水平，CCL3和CCL4是诱导白血病细胞迁移或归巢的两种关键趋化因子。此外，伊布替尼和泽布替尼等BTK抑制剂诱导MCL细胞凋亡的作用类似，几种BTK抑制剂同样通过下调致脂因子DGAT2、SCD、ENPP2和ACACA来抑制MCL细胞LD积累，没有显著差异，对MCL细胞趋化性和LD积累的生物学和分子抑制作用相似。

总的来说，BTK抑制剂通过调节不同的凋亡靶基因差异地启动MCL细胞凋亡，并且由于它们调节趋化性或LD积累相关靶基因的能力相似，因此类似地抑制MCL细胞趋化归巢或LD积累。

参考文献：

[1].卜凡丹,刘新月，BTK抑制剂治疗套细胞淋巴瘤的研究进展，临床血液学杂志. 2016,29(03)

[2]. 纪婷婷，陈秋妮等，BTK抑制剂在B细胞肿瘤治疗中的研究进展，中国实验血液学杂志. 2020,28(01).

[3]. Zhuojun Liu , Jia Liu. Distinct BTK inhibitors differentially induce apoptosis but similarly suppress chemotaxis and lipid accumulation in mantle cell lymphoma,BMC Cancer. 2021 Jun 26;21(1):732.

[4] Patel V, Balakrishnan K, et al. Comparison of Acalabrutinib, a selective Bruton tyrosine kinase inhibitor, with Ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia cells. Clin Cancer Res. 2017;23(14):3734–43.

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来源: qq

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