XI因子抑制剂：具有“革命性”突破的抗血栓治疗选择？
抗凝药物（包括肝素、华法林、新型抗凝剂等）是预防和治疗血栓的基石，但其在有效减少血栓形成的同时也会带来出血的增加。在与抗血小板药物联合应用时，出血风险增加更甚。为平衡患者的血栓形成和出血风险并制定最佳的抗凝治疗方案，研究者进行了数百项临床前和临床试验，发表了许多临床实践指南。然而，均不能兼顾血栓形成和出血风险，导致很多有血栓形成风险的患者因担忧出血风险而未接受或未充分接受抗凝治疗。那么如何在抗凝的同时降低出血风险？
凝血因子XI（FXI）是Rosenthal等人在1953年发现的凝血级联中的一种凝血蛋白。FXI通过活化的FXII和凝血酶转化为活化形式FXIa。FXIa是一种促凝血剂，在内源性凝血（接触系统）中起重要作用。
流行病学和临床前研究发现，FXI水平升高较平均水平个体发生静脉血栓形成和卒中的风险更高。相较之下，FXI缺乏（通常为遗传性）与心血管和静脉血栓栓塞（VTE）事件风险降低有关。阻断FXI和/或FXIa的抗体和反义寡核苷酸（以下简称“XI因子抑制剂”）可以在动物模型中减少血栓形成。
据观察，无论是遗传性还是获得性FXI缺乏，均不会延长出血时间，并且仅导致轻度出血并伴有罕见的自发性出血。FXI抗体可显著降低管腔内凝血酶增加，靶向FXI可能会抑制血栓形成，并伴有相对轻微的止血障碍。这一概念得到了以下发现的支持：FXI定向反义寡核苷酸抑制内源性凝血途径与少量出血有关。
事实上，Buller等人的一项重要的早期临床试验表明，使用反义寡核苷酸药物抑制FXI较依诺肝素更能减少静脉血栓形成，但不会引起显著出血。为了解释这些观察结果，Fredenburg、Weitz和Hsu等人区分了止血（通过在血管壁内形成止血栓而阻止受伤血管出血）和血栓形成（病变血管的管腔阻塞）。FXI对止血作用很小，其抑制对止血栓的形成几乎没有干扰；相反，FXI在阻塞性血栓的形成中起重要作用。
6种XI因子抑制剂中，Osocimab、Abelacimab和Xisomab 3G3是静脉注射的单克隆抗体，作用快速有效，且持续时间相对较长。IONIS-FXIRX是一种反义寡核苷酸，可减少FXI合成，但需要数周才能完成。另外Milvexian和Asundesian是口服的活性小分子抑制剂，半衰期短，需要每天给药。
Nopp等人对四项比较了XI因子抑制剂和依诺肝素在预防膝关节置换术患者VTE中的作用的II期试验进行了探索性荟萃分析。研究结果显示VTE的风险比为0.59（95%CI，0.37-0.94），临床相关出血的风险比为0.41（0.19-0.92）。在针对房颤患者的PACIFIC-AF试验中，将Asundexian与广泛使用的直接口服抗凝剂阿哌沙班进行比较，XI因子抑制剂再次显示出较低的出血率。
截至2022年8月28日，XI因子抑制剂的临床观察主要局限于正常受试者、接受膝关节置换术（VTE发病率高）的患者以及房颤患者。ESC 2022年会上介绍了三项针对动脉疾病患者的2期剂量范围安慰剂对照试验：
➤PACIFIC AMI试验是一项在近期接受双联抗血小板治疗的急性心肌梗死患者中研究Asundexian疗效和安全性的随机安慰剂对照试验。结果显示，出血风险未显著增加，没有观察到复发性缺血事件的变化。
➤在近期接受双联抗血小板治疗的非心源性栓塞性缺血性卒中患者中进行的PACIFIC-STROKE试验结果显示，Asundexian未降低主要终点（缺血性卒中或隐匿性脑梗死复合终点）风险，也未见剂量反应，未显著增加大出血或临床相关非大出血风险以及出血转化风险。探索性分析发现，Asundexian（50 mg）可降低复发性缺血性卒中和短暂性脑缺血发作（TIA）风险，且不增加出血事件风险。
➤AXIOMATIC-SSP试验在接受抗血小板治疗的近期缺血性卒中或短暂性脑缺血事件患者中探究了Milvexian与卒中复发和出血的剂量反应关系。结果显示，Milvexian3个剂量组显示出主要终点（显性缺血性卒中或隐匿性脑梗死）相对风险降低，但与安慰剂相比无统计学差异；在意向人群中，几乎所有剂量Milvexian（除外200mg每日2次组）在数值上均可降低缺血性卒中风险。
➤临床前和流行病学研究一致表明，虽然FXI参与血栓形成，但对止血影响不大。
➤在接受膝关节置换术患者的2期剂量范围试验中，几种XI因子抑制剂较依诺肝素在更大程度上降低了VTE的发生率，出血风险更低。
➤对接受抗血小板治疗的动脉疾病（急性心肌梗死后、缺血性卒中后或TIA）患者的2期安慰剂对照剂量范围试验显示，高剂量的XI因子抑制剂表现出不显著的出血增加趋势。虽然没有观察到复发性血栓形成事件的减少，但这些试验规模相对较小，效力不足。
➤XI因子抑制剂很可能在预防静脉血栓形成和减少房颤患者卒中方面具有临床价值。如果这些人群的3期试验取得积极进展，并且该药物患者能够负担得起，XI因子抑制剂很可能会成为这些大型患者群体中具有“革命性”突破的治疗选择。
➤XI因子抑制剂在接受抗血小板治疗的动脉疾病患者中的作用尚不清楚，仍需要进一步研究。
医脉通编译自：Eugene Braunwald, Inhibitors of factor XI: game changers of anti-thrombotic therapy?, European Heart Journal, Volume 44, Issue 12, 21 March 2023, Pages 1018-1019.
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