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​复发/难治性套细胞淋巴瘤的治疗选择和最新进展

​复发/难治性套细胞淋巴瘤的治疗选择和最新进展

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新型疗法的出现为MCL治疗带来新的期望!




大部分套细胞淋巴瘤(MCL)患者不得不面对复发的问题,复发者预后较差,治疗选择有限。目前,复发/难治性(R/R)MCL尚无统一的治疗推荐,治疗仍存在多种挑战。2018年,一项发表于国际期刊《Oncology Times》上的文章对R/R MCL的治疗选择进行综述。该项综述表明[1],随着新型疗法的出现,包括MCL靶向药物和免疫治疗,以及对疾病生物学特征等的深入了解,MCL的治疗将发生重大变化。
      

MCL 是非霍奇金淋巴瘤的一种独特临床亚型,通常表现为有症状或无症状的晚期疾病。其诊断不仅依赖于患者的临床表现和检查报告,还依赖于易位t(11;14)的荧光原位杂交鉴定,这导致 Cyclin D1的过度表达。尽管大多数MCL患者的疾病遵循侵袭性临床病程,然而其他患者则表现得更为惰性,即转录因子SOX11阴性MCL。分子谱分析的进展为临床提供指导,研究显示,SOX11可作为鉴别Cyclin D1阴性MCL的标志物[2]此外,新一代测序为各种突变在促进肿瘤生长中的作用亦提供有用线索。



精准诊疗,MCL的治疗选择





观察和等待策略


MCL国际预后指数包括患者的体能状态、年龄、乳酸脱氢酶和白细胞数量。此外,TP53突变和 Ki-67≥30%与MCL预后不良和生存期较差有关[3]相反,一些患者延迟治疗却不会影响生存[4],如以白血病期为主、非淋巴结病变、SOX11阴性、非复杂核型、非母细胞样组织学和Ki-67<30%等MCL患者,可行观察和等待策略。


MCL的治疗方案


对于年轻、适合的患者,临床可选择高强度诱导方案,先行高剂量阿糖胞苷,然后行自体造血干细胞移植(HSCT)[5-6],再行利妥昔单抗维持治疗可获得更好的无事件生存率(EFS)。也可行替代方案R-hyper CVAD(环磷酰胺、长春新碱、多柔比星和地塞米松与高剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替使用)[6]

对于老年患者,可选择侵袭性较低的诱导方案,如BR(苯达莫司汀联合利妥昔单抗)、R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松)或来那度胺联合利妥昔单抗等。



不断突破,R/R MCL的治疗进展





对于R/R MCL目前尚无最佳治疗标准,挽救治疗方案的选择,必须考虑患者的临床状态、既往治疗和缓解持续时间(如果达到)、已知的分子标志物和潜在的毒性。几项研究表明,苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案可为R/R MCL患者带来较高的总缓解率(ORR),延长无进展生存期(PFS),且通常耐受良好。美国食品药品监督管理局(FDA)业已批准几种用于治疗R/R MCL的新型药物,包括布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂、来那度胺和硼替佐米。欧洲药品管理局已批准替西罗莫司用于该患者人群。此外,这些药物与化疗/免疫等的联合方案亦正在探索当中。

  • 对于来那度胺单药治疗,基于国际性MCL-002(SPRINT)研究结果[7],FDA批准其用于既往两种治疗(其中一种包括硼替佐米)后疾病进展的患者;

  • 根据PINNACLE研究和其他II期研究结果[8],FDA批准硼替佐米用于既往接受过一种治疗的R/R MCL患者;

  • 在一项比较替西罗莫司与一代BTK抑制剂的III期研究中[9],BTK抑制剂显示出PFS优势和可接受的毒性。2017年美国血液学会年上,中位随访3.5年的更新数据显示,近一半接受BTK抑制剂治疗的患者存活,其中超过1/4的患者保持无进展状态。

  • 几种正在研究的新药,如BCL-2抑制剂、PI3K选择性抑制剂、人源化抗C20单克隆抗体等,在早期I期、II期试验中均显示出有前景的治疗疗效。



探索不止,新的治疗策略及方向或为MCL提供更多治疗希望





联合治疗方案的ORR较高,目前,多项正在进行或计划进行的临床试验,正进一步探索与评价纳入新型药物治疗下R/R MCL的缓解及预后。其中,利妥昔单抗+来那度胺+苯达莫司汀二线治疗R/R MCL的研究显示[10],该项诱导、巩固和维持治疗方案2年的完全缓解率(CR)为55%,PFS为43%。约36%的患者达到微小残留病灶(MRD)阴性缓解。此外,CAR-T细胞疗法也为MCL治疗提供了新的希望。

无论对于年轻的MCL患者,抑或在老年、虚弱的MCL患者中,R/R MCL患者的最佳治疗仍存在多种挑战。该挑战最初就基于风险适应策略的整合疗法,其次,MCL患者的短期和长期毒性也至关重要。未来,希望随着BTK抑制剂的发展、CAR-T细胞产品的获批及更多临床证据的支持,MCL的治疗结局将更加光明。

参考文献:
[1]Crilley P. Therapeutic options for Relapsed/ Refractory Mantle Cell lymphoma[J]. Oncology Times, 2018,40(4):1-4.
[2] Cheah CY, et al. Mantle Cell Lymphoma [J]. J Clin Oncol. 2016;34:1256-1269.
[3]Nordstrom L, et al. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma-a Nordic Lymphoma Group study [J]. Br JHaematol 2014;166:98-108.
[4]Martin P, et al. Outcome of Deferred Initial Therapy in Mantle-Cell Lymphoma [J]. J Clin Oncol,2009;27:1209-1213.
[5]Hermine O, et al. Addition of high-dose cytarabine to immunochemotherapy before autologous stem-cell transplantation in patients aged 65 years or younger with mantle cell lymphoma (MCL Younger): a randomised, open-label, phase 3 trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network [J]. Lancet. 2016,388(10044) :565-575.
[6]Wang M, et al. Phase 2 trial of rituximab plus hyper-CVAD alternating with rituximab plus methotrexate-cytarabine for relapsed or refractory aggressive mantle cell lymphoma [J]. Cancer. 2008,113:2734-2741.
[7]Trněný M, et al. Lenalidomide versus investigator's choice in relapsed or refractory mantle cell lymphoma (MCL-002; SPRINT): a phase 2, randomised, multicentre trial [J].Lancet Oncol 2016;17(3) :319-331.
[8]Nordström L, et al. SOX11 and TP53 add prognostic information to MIPI in a homogenously treated cohort of mantle cell lymphoma--a Nordic Lymphoma Group study [J]. Br J Haematol. 2014,166: 98-108.
[9]Dreyling M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study [J]. Lancet. 2016,387(10020) :770-778.
[10]Zaja F, et al. Second-line rituximab, lenalidomide, and bendamustine in mantle cell lymphoma: a phase II clinical trial of the Fondazione Italiana Linfomi [J]. Haematol. 2017,102(5) :e203-e206.

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