Cell：哈弗医学院最新研究，肠道分泌的CCHa1分子抑制睡眠唤醒

睡眠是人类最基本的活动之一，事实上，如果我们哪怕只有一个晚上没有得到足够的睡眠，我们就可能难以思考、反应以及以其他方式度过一天。然而，尽管它对功能和生存非常重要，科学家们仍然没有完全理解睡眠是如何运作的。

在一项新的研究中，美国哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所神经生物学副教授Dragana Rogulja及其同事们利用果蝇和小鼠来探索人类为什么需要睡眠，以及在睡眠期间如何与世界断开联系。相关研究结果发表在Cell期刊上，论文标题为“A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep”。

长期以来，科学家们一直遵循这样的原则，即睡眠属于大脑，由大脑控制，并为大脑服务。因此，之前的研究在很大程度上集中在大脑方面，寻找睡眠对于生存来说是必要的原因。然而，如今，这些作者意识到虽然睡眠可能是为了大脑，但它不仅仅是为了大脑。睡眠是一种超级古老的行为，他们认为它起源于最早期的动物。这些动物没有大脑；它们只有一种非常简单的神经系统。

然后，随着动物变得更加复杂，这些与大脑有关的睡眠目的也随之演变。然而，科学家们观察了被剥夺睡眠的动物的大脑，试图找到它们死亡的原因，结果并没有取得发现。另一方面，临床数据显示，人类的睡眠剥夺会导致身体的多种疾病。从某方面来说，这确实表明睡眠不仅仅是关于大脑的。

在这项新的研究中，这些作者指出当涉及到睡眠时，人们需要停止将大脑与身体分开思考。为了解决神经科学中这个最大的谜团，他们需要采取一种更综合的方法，这就是Rogulja实验室在睡眠方面的努力。他们发现人类真地需要思考整个身体来理解睡眠。当入睡时，人体的肌肉会放松，人体的血液循环会改变。当然，这是关于整个身体的。

研究睡眠的工具

从历史上看，很多睡眠研究都是在人类身上进行的，但这些实验往往是有限的和描述性的，因为无法真正在人类身上进行实验。然而，在过去的25年里，科学家们已认识到果蝇也会睡觉；最近，Rogulja团队又发现调节果蝇睡眠的基因在小鼠身上是保守的。当他们开始他们的实验室时，他们只使用果蝇作为研究睡眠的模型系统，但后来也能够建立一种小鼠模型。果蝇使他们能够快速地测试很多假设，并进行大型的、无偏见的遗传筛选，然后他们可以在小鼠身上测试在果蝇身上取得的发现，因为小鼠作为哺乳动物，与人类更为相似。

在之前的一项新的研究中，Rogulja团队已发现为睡眠少的果蝇寿命更短：他们看到一种相关性，即果蝇失去的睡眠越多，它们的死亡速度越快（Cell, 2020, doi:10.1016/j.cell.2020.04.049）。有趣的是，睡眠剥夺的模式并不重要。重要的是睡眠不足的程度。似乎存在一个表明睡眠不足与死亡有关的转折点，这说明与一般的磨损相比，身体可能会发生一些特定的事情。

为了进一步研究这个问题，Rogulja团队用细胞损伤的标记物对睡眠不足的果蝇的不同器官进行染色。他们发现，在肠道中，氧化分子有所增加，而氧化的峰值与果蝇开始死亡的这个转折点相关。他们在被剥夺睡眠的小鼠身上证实了这一发现。但当他们给被剥夺睡眠的果蝇服用抗氧化剂或激活肠道中产生抗氧化剂的基因时，他们发现这些果蝇可以在很少或没有睡眠的情况下存活下来，这表明肠道是睡眠的一种非常重要的靶标。

这些发现对人类的意义

这些研究结果表明，如果人们能够防止肠道内的氧化，也许能够抵消失去睡眠的影响。这很重要，因为很多疾病都与肠道功能紊乱有关，当睡眠不足时出现的很多疾病实际上可能是肠道损伤的后果。这些作者如今开始思考如何诊断人类缺乏睡眠导致的肠道氧化。他们想要设计“可吞咽物”---人们可以吞下的药丸或药片，通过改变排出的粪便颜色来报告肠道的氧化状态。

这些作者还在寻找生物标志物：已经在体内循环的、表明缺乏睡眠和肠道氧化的分子。Rogulja实验室里有医生正在对被剥夺睡眠的小鼠进行分析，以寻找这类生物标志物。他们已经有一些分子是有希望的氧化标志物，并且似乎随着抗氧化剂治疗而减少。最终，也许有可能设计出可以口服的补充剂，以扭转因缺乏睡眠而导致的肠道氧化现象。

在这项新的研究中，Rogulja团队探讨了大脑在睡眠期间如何与环境断开联系。在此之前，目前还不清楚大脑中是否有一个地方在睡眠时所有的感觉信息都被减弱，或者是否有多个这样的地方。例如，在睡眠期间，触摸和温度的处理方式是否相同？Rogulja实验室的博士后研究员Iris Titos建立了一种系统，可以向果蝇提供温和、中等或高水平的振动。通常情况下，当使用低强度的振动时，很少有果蝇醒来，而当使用高强度的振动时，几乎所有的果蝇都有反应。然后，他们做了一项大规模的遗传筛选，以确定控制果蝇如何容易醒来的基因---使果蝇超级容易醒来的基因，以及让果蝇在地震中基本上睡着的基因。

遗传筛选结果

这项遗传筛选的结果非常有趣。Rogulja团队确定了一个编码称为CCHa1的分子的基因。当他们剔除果蝇体内的CCHa1时，它们非常容易醒来---因此，在特定的振动水平下，不是20%的果蝇醒来，而是90%的果蝇醒来。然而，虽然CCHa1在神经系统和肠道中都存在，但只有当他们在肠道中剔除它时，果蝇才更容易被唤醒。肠道中产生CCHa1的细胞被称为肠道内分泌细胞（enteroendocrine cell），它们实际上与神经元具有许多特征，甚至可以与神经元连接和交流。这些细胞面向肠道内部，它们有点像“品尝”肠道的内含物。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.022。

Rogulja团队发现，饮食中蛋白的浓度越高，这些肠道内分泌细胞产生的CCHa1就越多。然后这种分子从肠道到达大脑，在那里它向一小群多巴胺能神经元发出信号，这些神经元也接收有关振动的信息。这些神经元产生通常会促进唤醒但在这种情况下会抑制唤醒的多巴胺。振动削弱了多巴胺能神经元的活动，这导致果蝇更容易醒来。肠道产生的CCHa1基本上缓冲了多巴胺能神经元对振动的影响，使果蝇能够在更大程度上忽略环境，睡得更深。

Rogulja团队还发现，CCHa1途径虽然对机械感觉信息的门控至关重要，但对果蝇在暴露于热的情况下是否容易醒来没有影响，这表明不同的感觉模式（比如振动和温度）可以独立门控。最后，他们发现，蛋白含量高的饮食也改善了小鼠的睡眠质量，使它们对机械干扰的抵抗力更强。他们如今正在测试小鼠体内是否有类似的信号传导途径。

从其他研究中人们已知道，当动物挨饿时，它们会抑制睡眠，以便进行觅食。相比之下，当它们吃饱时，特别是当它们通过摄入蛋白吃饱时，它们往往会睡得更多。如今，Rogulja团队发现当饮食中有更多的蛋白时，动物也会睡得更深，反应更少。这表明，如果动物不需要寻找食物，它们可以与环境断开联系，躲在某个地方睡觉，这可能更安全。更广泛地说，我们的研究提示着饮食选择影响睡眠质量。如今，科学家们可以在人类身上探索这种联系，以了解如何操纵饮食来改善睡眠。

Rogulja认为人们应该意识到的一件事是，我们的感觉和我们身体里发生的事情不一定相同。在这项新的研究中，他们发现有可能将困倦的感觉与睡眠的需要分开---一些睡眠不足的动物不一定感到困倦，可以看出这是因为它们在停止睡眠剥夺后没有额外的睡眠来补足睡眠，但这些动物仍然因为缺乏睡眠而死亡。

这意味着，即使人们可以欺骗自己不觉得困，睡眠不足仍然会对身体产生负面影响---例如，如果服用了一种让人们感到清醒的物质，肠道也会发生同样数量的氧化。人们可能会说他们每晚只睡几个小时没关系，但他们的意思是他们可以熬过一天。他们的身体仍然会记录睡眠不足的情况。科学家们真地不知道由于睡眠不足，人们的身体发生了什么变化，人们可能需要比自己认为的更多的睡眠。

参考资料：

Iris Titos et al. A gut-secreted peptide suppresses arousability from sleep. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.02.022.