Cell Stem Cell：乳腺癌或能远程干扰机体免疫系统的功能从而促进其生长扩散

远端的肿瘤会扰乱骨髓的生态系统,从而引起骨髓衍生的免疫抑制性细胞的过量产生，然而其背后的分子机制，目前研究人员并不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Cell Stem Cell上题为“Osteoprogenitor-GMP crosstalk underpins solid tumor-induced systemic immunosuppression and persists after tumor removal”的研究报告中，来自贝勒医学院等机构的科学家们通过研究识别出了一种新型策略，即癌变的肿瘤会利用该策略来远程扰乱阻断其生长的机体免疫反应的发生。

文章中，研究人员通过对动物模型进行研究后发现，乳腺癌肿瘤会向机体骨髓（免疫细胞的诞生地）发送分子信号，这种信号能以一种特殊方式改变骨髓的天然环境并抑制机体抵御肿瘤的反应，有意思的是，这些变化会在肿瘤被移除后长期存在。此外，研究人员还识别出了能在肿瘤被切除后恢复骨髓中正常状况的方法，这就能加速机体免疫系统功能的恢复，这些研究发现还值得进一步去研究从而更好地改善患者的治疗。

研究者指出，乳腺癌在其转移或扩散到机体其它器官之前会对机体产生明显的影响，比如，肿瘤会远程扰乱骨髓中的生态系统，从而导致免疫反应并不会攻击肿瘤反而会促进其生长；为了理解其中的过程是如何发生的，研究人员在肿瘤发生转移之前描述了乳腺癌动物模型机体骨髓的组织特征。研究者发现，即使小的肿瘤也会给机体健康带来深远的影响，因为其会在骨髓中诱发多种改变。乳腺癌肿瘤会促进名为造骨原始细胞(osteoprogenitor cells)的骨髓细胞过量产生，这些细胞后期有助于新骨的形成。

此外，能产生免疫细胞的祖细胞的数量也会增长，重要的是，这些祖细胞能改变其在骨髓中的典型位置，并重新迁移到造骨原始细胞附近，且能与这些细胞建立一种新型的细胞间沟通机制，尤其是与称之为粒细胞-单核细胞祖细胞（GMPs，granulocyte-monocyte progenitors）的细胞类型。研究者Hao说道，我们认为，这种造骨原始细胞-GMP的交流沟通是关键，因为GMPs能产生中性粒细胞和单核细胞，长期以来这些免疫细胞被认为会在患者和乳腺癌小鼠模型机体的某些乳腺癌肿瘤中积累，且能通过抑制机体的抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤的生长。

图片来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37146584/

研究人员非常惊讶地发现，当他们移除了他们认为是问题根源的肿瘤后，骨髓的扰乱并不会立即回复；研究者在动物模型中观察到了这一点，在某些患者中，即使在移除肿瘤后40多周时间里，机体血液中的中性粒细胞数量仍然会增加，这在临床上就具有一定的意义。

在某些情况下，肿瘤被切除之后要进行免疫疗法，而免疫疗法的成功依赖于完整的免疫系统，本文研究结果表明，至少在某些患者机体中，免疫系统的功能在切除肿瘤后会受到损伤，这很有可能就会减少免疫疗法的有益效应。此外，本文研究结果对于癌症的转移也有着影响，肿瘤切除后的几年甚至几十年后，手术所残留下的癌细胞或许就会开始发生转移，而手术后留下的免疫抑制效应或许回味残留的癌细胞进行增殖和转移提供良好的环境。

研究人员还发现，蛋白质MMP-13能作为造骨原始细胞和GMPs之间串扰的一种必要的介导子，如果他们能消除或抑制MMP-13，就能加速机体免疫系统的恢复并恢复免疫疗法的疗效。本文研究结果或有望开发出一种与目前策略不同的新型治疗方法，其并不是针对癌细胞，也并不针对攻击癌细胞的免疫T细胞，而是靶向作用整个机体；研究者Zhang说道，我们尝试消除一种在整个免疫系统上投射的阴影，这只是关于肿瘤如何改变整个机体的一系列研究的开始，我们的研究发现支持后期在这条道路上继续研究，并希望能开发出更多针对癌症患者的改进型疗法。

综上，本文研究结果表明，肿瘤诱导的系统性效应或许是由造骨原始细胞-GMP的交联串扰所开启的，其超过了机体的肿瘤负担，而研究人员或许需要额外的疗法来逆转这些效应从而使得患者获得最佳的治疗疗效。

原始出处：

Xiaoxin Hao, Yichao Shen, Nan Chen, et al. Osteoprogenitor-GMP crosstalk underpins solid tumor-induced systemic immunosuppression and persists after tumor removal, Cell Stem Cell (2023). DOI: 10.1016/j.stem.2023.04.005