Nature|揭示全基因组加倍促进机体癌症发生的分子机制

全基因组加倍（WGD，Whole-genome doubling）是人类癌症中会反复出现的事件，其会促进染色体的不稳定性以及非整倍体的获得，然而，WGD细胞中染色质的三维组装以及其对致癌表型的贡献，目前研究人员不得而知。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation”的研究报告中，来自瑞士洛桑联邦理工学院等机构的科学家们通过研究发现了WGD驱动癌症发现的新线索，而且WGD还能通过一种称之为“染色质分离损失”（LSC）的现象来影响细胞内染色质的3D架构。

一个细胞包含着2-3米长的DNA，这就意味着存储DNA的唯一方法就是将其包装成为紧密的线圈结构，而解决方案就是染色质，即一个由DNA包裹的被称之为组蛋白的特殊蛋白复合体；在3D空间中，这种复合体能逐渐折叠成为一种由环状、结构域和区室组成的多层组织，这就构成了我们所熟知的染色体。染色质的组织与基因表达和细胞的合适功能都密切相关，因此，染色质结构所出现的任何问题都会产生有害的影响，包括癌症的发展等。

揭示全基因组加倍促进机体癌症发生的分子机制。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05794-2

在所有人类癌症中，大约30%的癌症中所出现的一种常见的事件就是全基因组加倍（WGD），即细胞中整组染色体都会被复制，WGD会导致细胞中基因组的不稳定，从而导致染色体改变以及发生其它突变，进而促进人类癌症的发生。文章中，研究人员观察了缺失肿瘤抑制基因p53的细胞，这会使其易于发生WGD，研究者发现，WGD会导致染色质结构元件的分离水平减少，比如环状、结构域和区室等，也会破坏其在细胞中的精心组装。

其结果就是通常保持独立的遗传物质混合体会改变基因组区域在3D空间中的位置，其被称之为“亚区室重新定位”（sub-compartment repositioning），这或许就为癌基因的激活创造了一定条件，而致癌基因是促进机体癌症发生的特殊基因。研究人员还发现，WGD对染色质组装的影响效应在很大程度上依赖于染色体的改变，这就意味着染色质的分离和染色体的不稳定性能作为互补的机制，从而相互协作来促进癌症发生。

本文研究为研究人员观察WGD和染色质组装在癌症发生过程中的角色提供了一种新的方法，未来，高度多路复用的单细胞分子图谱结合条形码技术和新型计算机手段，或许就能帮助揭开染色质3D结构的紊乱在将细胞转化为癌变细胞中所扮演的关键角色。综上，本文研究结果表明，“染色质分离损失”（LSC）或会启动染色质构象的改变，从而最终导致致癌的表观遗传和转录修饰，这就揭示了染色质的进化或许能作为WGD驱动的癌症的一个主要标志。

原始出处：

Lambuta, R.A., Nanni, L., Liu, Y. et al. Whole-genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05794-2