饶毅实验室研究人类智力障碍的分子机理

约1%左右的人有智力障碍问题，可以说智障是一种高发疾患。（读者如果看到世界上有很多不满意的事情，也应该有所体谅）。

多种原因可以造成人的智障，包括科学研究发现了多个基因的突变可以导致智障，但其机理都有待研究。

以前人类遗传学研究发现转运蛋白SLC6A17的基因突变造成病人的智障碍。但SLC6A17的正常功能以及其突变为什么能够造成智障都不清楚。

饶毅实验室通过结合分子生物学、遗传学、生物化学、化学分析和少量的物理，研究了这两个问题。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

2023年，饶毅实验室发表论文，报道贾晓波、祝婕敏和卞希玲等制造了SLC6A17基因敲除的小鼠，也按照人类智障的突变位点制造了小鼠的点突变株。她们发现无论是基因缺失、还是人类智障相应的点突变，都出现小鼠学习缺陷。这些结果显示SLC6A17造成智障的点突变都是基因或蛋白质功能缺失所致。通过生物化学，贾晓波、祝婕敏和卞希玲等分离了神经细胞的突触囊泡(SV)，用质谱、抗体和电子显微镜分析都证明SLC6A17蛋白质存在于SV中。贾晓波、祝婕敏和卞希玲等进一步用液相色谱偶联质谱，分析SV内含的小分子。他们发现，SLC6A17的SV富集了谷氨酰胺(Gln)。通过病毒介导导致小鼠脑过表达SLC6A17后，SV内含Gln更多。而通过遗传突变或者病毒介导导致SLC6A17基因敲除后，SV内含Gln减少。智障的突变一种是导致SLC6A17蛋白质不能表达在SV，一种是导致SLC6A17转运功能缺陷。多种方法加上7种基因修饰的小鼠证明，SLC6A17的内源底物是Gln，揭示了Gln是SV的一种新的内含小分子，证明SLC6A17对于Gln转运进入SV既是必需的也是充分的，提示SV内含Gln的减少是人类智障的关键致病机理。

饶毅实验室2023年这篇Gln的文章，看上去是研究智障，实际更大意义是他们在讨论中强调的一点：Gln是否是脑内新的神经递质。此前，Gln作为一般代谢的分子，而极难想象它可以是传递神经信号的化学递质。贾晓波、祝婕敏和卞希玲等的一系列研究，明确Gln符合作为神经递质的一个关键点：存在于SV中。但需要满足更多条件，才能被证明为神经递质。

SLC6A17是SLC6的亚家族成员。这个亚家族有几个成员是神经递质的转运蛋白。但SLC6A17以前被认为转运4到9给氨基酸。贾晓波、祝婕敏和卞希玲等证明在脑内SLC6A17只能看见转运Gln，没有证据它在脑内还转运其他氨基酸。

发现Gln在SLC6A17转运下，进入SV，提示，但未证明Gln可能是新的中枢神经递质。文章在讨论中用了相当长的篇幅讨论Gln作为神经递质的可能性。

如果Gln最终被证明是神经递质，这一研究将被认为是非常有刺激性的开创性研究。

论文发表在eLife，题目为：功能研究SLC6A17转运蛋白及其导致智力障碍突变揭示突触囊泡中谷氨酰胺的重要性。共同第一作者为贾晓波、祝婕敏和卞希玲，其他作者为刘素林、余思涵、梁文君、姜丽芬和毛仁波，通讯作者为饶毅。地址为：神经化学生物学实验室，北大IDG/麦戈文脑研究所，北大清华生命科学联合中心，北大生命科学学院，北大化学与分子工程学院化学生物学系，北京脑科学中心，首都医科大学首都医学科学创新中心，昌平实验室，中国医科院医学神经生物学单元，深圳湾实验室分子生理学研究所。

Jia X, Zhu J, Bian X, Liu S, Yu S, Liang W, Jiang L, Mao R and Rao Y (2023) Importance of glutamine in synaptic vesicles revealed by functional studies of SLC6A17 and its mutations pathogenic for intellectual disability.eLife12:86972.