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Nature|肖俊宇研究组阐明免疫球蛋白IgM被特异性受体FcμR识别的分子机制

Nature|肖俊宇研究组阐明免疫球蛋白IgM被特异性受体FcμR识别的分子机制

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IgM是人体内五类免疫球蛋白之一，在免疫应答早期阶段发挥重要功能。IgM在人体中以多种形式存在，包括B细胞受体 (BCR) 复合体中的膜结合型 IgM单体，分泌到血清中的IgM五聚体和六聚体以及处于黏膜表面、包含分泌组分（secretory component）的分泌型 IgM。在之前工作中，北京大学肖俊宇研究组阐明了IgM五聚体组装和黏膜转运的分子机制，发现IgM以非对称的方式形成五聚体，并揭示了J链调节IgM五聚体组装、介导其与黏膜转运受体pIgR相互作用的结构基础【1】。

Fc受体是人类免疫系统中一类重要受体，其主要功能是识别和结合免疫球蛋白的Fc区域。Fc受体在调节免疫应答、介导细胞毒性等方面发挥着重要的作用。不同的免疫球蛋白利用不同的Fc受体，因而特异性地引发不同的信号通路和免疫反应。FcμR（也称为Toso或Faim3）是哺乳动物中唯一的IgM特异性受体，主要存在于B细胞表面，在T细胞等其他免疫细胞表面也有表达。FcμR可以与不同形式的IgM结合，包括膜结合型IgM单体、血清中的IgM五聚体和六聚体以及分泌型IgM，从而参与B细胞发育、免疫系统稳态调控和抗原呈递等过程 【2-5】。在慢性淋巴细胞白血病患者中，B细胞表面FcμR的高表达【2,6-9】也体现了其在免疫系统和疾病发生中的重要性。但是FcμR发挥功能的分子机制并不清晰。

2023年3月22日，北大-清华生命科学联合中心、北京大学肖俊宇研究组在Nature期刊在线发表了题为 Immunoglobulin M Perception by FcμR 的研究成果，揭示了FcμR识别不同形式IgM的分子机制。

FcμR的胞外域包含一个Ig样结构域（D1结构域）和一段高度糖基化的内在无序区（Stalk区）。为了探究FcμR对不同形式IgM的识别机制，该研究首先重组表达了FcμR-D1结构域和IgM-Cμ4结构域的复合体，并解析了其晶体结构。结果表明，2个FcμR-D1分别结合在1个IgM-Cμ4二聚体的两侧。与最近解析的IgM型BCR复合体结构【10-12】进行比较，发现FcμR的存在不影响IgM与Igα/Igβ（CD79α/CD79β）亚基的结合，与之前研究结果一致【3,4】。接下来，该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了IgM五聚体核心区和FcμR胞外域组成的复合体结构。

结果表明，FcμR能够以4：1的比例结合在IgM五聚体的同一侧，暗示IgM五聚体可能通过诱导FcμR四聚体的形成起始下游信号。Stalk区可能进一步介导4个FcμR分子之间的相互作用，促进其结合于IgM五聚体的同一侧。有趣的是，在上述4个FcμR结合位点中，高亲和力R1位点与分泌型IgM中分泌成分D1结构域的结合位点基本重叠；但之前研究表明FcμR可以结合携带分泌成分的分泌型IgM并调节其在黏膜侧的逆向转运，从而参与抗原呈递过程 【5】。

图1. FcμR受体对膜结合型 IgM、IgM五聚体和分泌型IgM的识别模型。

那么FcμR是如何结合分泌型IgM的? 为了回答这一问题，该研究进一步利用冷冻电镜技术解析了FcμR与分泌型IgM核心区形成的复合物结构，发现当分泌成分存在时，4个FcμR则同时结合在IgM平面的另外一侧。值得一提的是，结构分析表明J链在IgM平面两侧以不同方式引发了不对称性，使得不管在哪一侧，IgM五聚体最多都只能结合4个FcμR分子。为了评估上述研究的功能相关性，该研究进一步设计了FcμR突变体，并通过体外蛋白互作、荧光共聚焦显微镜、流式细胞术等手段对上述结果进行了验证。

总之，该研究通过结构生物学、生物化学和细胞生物学等手段揭示了FcμR特异性感知不同形式IgM的分子机制，为深入理解IgM的生物学功能奠定了基础。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05835-w
参考文献：

1Li, Y. et al. Structural insights into immunoglobulin M. Science 367, 1014-1017, doi:10.1126/science.aaz5425 (2020).

2Kubagawa, H. et al. Identity of the elusive IgM Fc receptor (FcmuR) in humans. J Exp Med 206, 2779-2793, doi:10.1084/jem.20091107 (2009).

3Ouchida, R. et al. FcmuR interacts and cooperates with the B cell receptor To promote B cell survival. J Immunol 194, 3096-3101, doi:10.4049/jimmunol.1402352 (2015).

4Nguyen, T. T. et al. The IgM receptor FcmuR limits tonic BCR signaling by regulating expression of the IgM BCR. Nat Immunol 18, 321-333, doi:10.1038/ni.3677 (2017).

5Rochereau, N. et al. Essential role of TOSO/FAIM3 in intestinal IgM reverse transcytosis. Cell Rep 37, 110006, doi:10.1016/j.celrep.2021.110006 (2021).

6 Pallasch, C. P. et al. Overexpression of TOSO in CLL is triggered by B-cell receptor signaling and associated with progressive disease. Blood 112, 4213-4219, doi:10.1182/blood-2008-05-157255 (2008).

7Proto-Siqueira, R. et al. SAGE analysis demonstrates increased expression of TOSO contributing to Fas-mediated resistance in CLL. Blood 112, 394-397, doi:10.1182/blood-2007-11-124065 (2008).

8Li, F. J. et al. Enhanced levels of both the membrane-bound and soluble forms of IgM Fc receptor (FcmuR) in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 118, 4902-4909, doi:10.1182/blood-2011-04-350793 (2011).

9 Vire, B., David, A. & Wiestner, A. TOSO, the Fcμ receptor, is highly expressed on chronic lymphocytic leukemia B cells, internalizes upon IgM binding, shuttles to the lysosome, and is downregulated in response to TLR activation. The Journal of Immunology 187, 4040-4050 (2011).

10 Su, Q. et al. Cryo-EM structure of the human IgM B cell receptor. Science 377, 875-880, doi:10.1126/science.abo3923 (2022).

11 Ma, X. et al. Cryo-EM structures of two human B cell receptor isotypes. Science 377, 880-885, doi:10.1126/science.abo3828 (2022).

12 Dong, Y. et al. Structural principles of B cell antigen receptor assembly. Nature 612, 156-161, doi:10.1038/s41586-022-05412-7 (2022).


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