为何有些疗法对癌症患者无效？Nature：揭示免疫细胞检测癌细胞突变并对其产生反应的分子机制

新抗原是由人类白细胞抗原（HLAs）所呈现的非同义突变所衍生的肽类，其能被抗肿瘤T细胞所识别，巨大的HLA等位基因多样性和有限的临床样本往往会限制科学家们对患者在治疗过程中新抗原靶向性的T细胞反应的景观蓝图进行研究。

近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为“Neoantigen-targeted CD8+ T-cell responses with PD-1 blockade therapy”的研究报告中，来自加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究首次识别并分析了免疫细胞“看到”癌细胞并对其产生反应的步骤。

新抗原特异性T细胞的筛选及TCR克隆型的识别。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05787-1

研究人员表示，本文研究结果或有望帮助我们开发出更好更加个性化的免疫疗法，即使是目前似乎并不能对免疫疗法产生效果的患者。Cristina Puig-Saus博士表示，这是我们迈出的重要一步，即相关研究能帮助我们理解T细胞反应在肿瘤中能观察到什么，以及当其处于肿瘤和血液循环中时如何随着时间而不断改变，从而寻找到新的肿瘤细胞进行攻击。深入理解T细胞反应如何清除转移性肿瘤块或能帮助我们设计更好的疗法以及以多种方式来改造T细胞来模仿它们。

研究人员采用了先进的基因编辑技术，前所未有地观察了接受抗PD-1检查点抑制剂免疫疗法的转移性黑色素瘤患者的免疫反应，尽管称之为T细胞的免疫细胞能检测癌细胞中的突变并对其进行清除，从而让正常细胞免受伤害，但癌细胞通常会躲避宿主机体的免疫系统，检查点抑制剂能被设计地改善T细胞识别并攻击癌细胞的能力。基于当前研究结果，研究人员就能确切知道特定的患者机体的免疫系统在其癌症中能识别出什么东西，从而将其与正常细胞进行有效区分并对癌细胞进行攻击。

研究人员表示，当免疫疗法有效时，其能引导多样化的T细胞抵御肿瘤中一小部分被选定的突变，在治疗过程中这些T细胞反应能在肿瘤和血液中不断扩大和发展，接受疗法失败的患者能表现出抵御肿瘤中类似突变数量减少的T细胞反应，但这些免疫反应并不太集中，而且在疗法过程中也并不会扩大。研究者Puig-Saus表示，本文研究结果表明，并未对疗法产生反应的患者中仍然会诱导产生一种肿瘤反应性T细胞反应，这些T细胞能潜在被分离到，而且其免疫受体也能被用来对更大数量的T细胞进行遗传性修饰从而使其重新抵御患者的肿瘤，这些T细胞能在培养基中被扩大并被重新输注回患者体内来帮助治疗肿瘤。

在所研究的11名患者中，有7名患者对PD-1的阻滞产生了反应，而4人并未产生反应。肿瘤中突变的数量在3507至31之间，尽管范围如此之广，但在肿瘤反应性T细胞中所观察到的突变的数量却在13至1之间；在其中1名能对疗法产生临床效益的患者中，患者机体的反应是多样化的，在血液和肿瘤中所分离出了不同突变的特异性T细胞，其突变范围在61至7之间，相比之下，在缺失对疗法反应的患者中，研究人员仅发现了14至2个不同的T细胞。

在对PD-1疗法能产生反应的患者机体的TILs和PBMCs中分离新抗原特异性的T细胞。

图片来源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05787-1

此外，在对疗法产生反应的患者中，研究人员能在整个治疗过程中从患者的血液和肿瘤中分离出肿瘤反应性的T细胞，但在没有产生反应的患者中，T细胞并不会被反复检测到。尽管如此，本文研究结果表明，无论是否产生反应，来自所有患者T细胞的免疫受体都能重新引导免疫细胞针对肿瘤的特异性，从而就会产生一定的抗肿瘤活性。

能描述产生临床反应和不产生临床反应患者中的T细胞活性的工作是通过创造一种新技术来完成的，而该技术能利用复杂的方法来从血液和肿瘤样本中分离突变反应性的T细胞。正如此前研究人员在Nature杂志上发表和在2022年11月的癌症免疫治疗协会年会上介绍的那样，该技术经进一步研究，并利用CRISPR基因编辑技术来将特殊基因插入到免疫细胞中，从而来重新对其定向使其识别患者自身癌细胞中的突变。

基于这种新技术，研究人员就能从每个患者体内分离的突变反应性T细胞中产生大量表达免疫受体的T细胞，他们就能利用这些细胞来描述针对患者自身癌细胞的免疫受体的反应性；该新技术能帮助研究人员研究这些罕见的免疫细胞，而这些细胞能作为针对癌症的免疫反应的特殊媒介。

综上，本文研究结果表明，有效的抗PD-1免疫疗法往往与肿瘤和血液中存在的多克隆CD8+ T细胞有关，而这些细胞对于有限数量的免疫显性突变具有一定的特异性，且其会随着时间延续被反复识别出来。

原始出处：

Puig-Saus, C., Sennino, B., Peng, S. et al. Neoantigen-targeted CD8+ T cell responses with PD-1 blockade therapy. Nature (2023). doi：10.1038/s41586-023-05787-1