Nature：确认胰腺癌细胞独特的代谢途径，突破性治疗显现曙光

2023-04-09 23:04

用数据，来辨清事实。

关键词：胰腺癌；Nature；治疗

我们前几天报告了JCO发表的美国约翰·霍普金斯医院的研究者经过20余年研究、终于通过个体化早筛更早发现胰腺癌，从而大幅降低了胰腺癌的生存率。

2023年3月29日，哈佛医学院在Nature发表了针对胰腺癌治疗的突破性研究，并被媒体广泛转载【1】。

研究人员发现，胰腺癌细胞通过一种不寻常的途径产生必需的营养物质，这种途径可用于杀死癌细胞而不伤害健康组织。

研究人员发现，虽然人体中的所有细胞都会产生多胺（含有两个以上氨基的化学物质），但胰腺癌细胞在使用氨基酸谷氨酰胺和一种称为鸟氨酸氨基转移酶 (OAT) 的酶方面却非常规。一种名为 5-氟甲基鸟氨酸的 OAT 抑制剂可抑制小鼠胰腺癌细胞中的多胺合成，但不会抑制健康细胞的活性，这表明该途径可能是一种特异性靶向胰腺癌的方法。

胰腺癌的五年生存率是所有癌症中最低的，因此迫切需要新的治疗方法。

在这项研究中，研究人员首先通过体外和体内模型中使用人类和小鼠的遗传和药理学方法来表明 PDA 对谷氨酰胺从头合成鸟氨酸具有明显的依赖性。

由此确定了胰腺癌的这一独特的代谢途径，胰腺癌细胞利用这种途径产生多胺，而多胺是细胞生长的重要营养素。

随后，研究人员证实，这个过程通过鸟氨酸氨基转移酶 (OAT) 介导，支持多胺合成，并且是肿瘤生长所必需的。

机制研究进一步显示，这种依赖性与 PDA 肿瘤微环境中的精氨酸耗竭相关，并由突变的KRAS 驱动。激活的 KRAS 诱导 OAT 和多胺合成酶的表达，导致 PDA 肿瘤细胞中转录组和开放染色质景观的改变。

找到了机制，研究人员探索了干预后的结果，显示OAT抑制剂减缓了胰腺癌的生长

Hanson解读

1，小结这篇论文的临床意义。本研究发现：

研究人员发现了一种胰腺癌独特的代谢途径，即对谷氨酰胺从头合成鸟氨酸具有明显的依赖性，这个过程通过鸟氨酸氨基转移酶 (OAT) 介导，并由突变的KRAS 驱动。
这一突破性研究可能为有前途的胰腺癌新疗法铺平道路。
临床转化：该研究的主要作者、波士顿儿童医院的Nada Kalaany 说，下一个重大挑战将是在胰腺癌患者中进行早期临床试验，在目前标准治疗的同时测试现有药物。Kalaany 预计这些试验将在不久的将来出现。研究团队还计划与临床医生和制药公司合作，开发一种更有效地抑制代谢途径的方法。

2，科研意义：

作为临床科研公众号，我们总是会在学习论文内容之外也学习下别人是怎么做出这么优秀的研究。非专业人士可以略过下面这段。

本研究的成功之处不外乎

1）“提出了一个重要而未解决的问题”：如何提高胰腺癌的生存率。

2）通过规范严谨的实验解决了这个问题。

3，借鉴与扩展

1）KRAS突变能否成为胰腺癌个体化筛查的重要指标？

本研究发现KRAS突变驱动了胰腺癌的发生。

胰腺癌的5年生存率之所以非常低，主要是由于发现太晚。对于高危人群的更早、更频繁筛查有助于早期发现癌症和早期治疗，从而提高生存率。

2），其他与KRAS突变密切相关的癌症

我们通过生物信息学看了下KRAS基因突变的发生情况，在胰腺癌患者中有极高的发生频率【2】。

除了胰腺癌之外，KRAS基因突变还与结直肠腺癌、肺腺癌等其他癌症密切相关。是否KRAS也会驱动这些癌症中的OAT介导机制（提出假说）？。