Nature：靶向巨噬细胞延胡索酸水合酶有望治疗狼疮等炎症性疾病

2023年3月8日Nature期刊在线发表一项新的研究，论文标题为“Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production”。来自爱尔兰都柏林圣三一学院和英国剑桥大学等研究机构的研究人员，在了解炎症性疾病发展过程中身体产生何种变化的研究中取得了一项重要突破，并在此过程中发现了一个潜在的新治疗靶标。

这些作者发现一种叫做延胡索酸水合酶（fumarate hydratase）的酶在巨噬细胞中受到抑制，巨噬细胞是一种与包括狼疮、关节炎、败血症和COVID-19在内的一系列疾病相关的炎症细胞类型。

论文共同通讯作者、都柏林圣三一学院生物化学教授Luke O'Neill说，“以前没有人将延胡索酸水合酶与炎症性巨噬细胞联系起来，我们觉得靶向这个过程可能治疗狼疮等衰弱性疾病，其中狼疮是一种讨厌的自身免疫性疾病，损害身体的多个部位，包括皮肤、肾脏和关节。”

脂多糖刺激推动延胡索酸积累和蛋白琥珀酰化。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05720-6。

论文共同第一作者、都柏林圣三一学院的Christian Peace补充说，“我们在延胡索酸水合酶和介导炎症性疾病的称为细胞因子的免疫蛋白之间建立了一个重要的联系。我们发现当延胡索酸水合酶受到抑制时，RNA从巨噬细胞的线粒体中释放出来，可以与关键蛋白‘MDA5’和‘TLR7’结合，引发细胞因子的释放，从而使炎症恶化。这一过程在治疗上有可能成为一种新的治疗靶标。”

延胡索酸水合酶已被发现在败血症模型中受到抑制，其中败血症是一种经常致命的系统性炎症，在细菌和病毒感染期间可能发生。同样，在狼疮患者的血液样本中，延胡索酸水合酶急剧减少。O'Neill教授说，“因此，在这些疾病中恢复延胡索酸水合酶或者靶向MDA5或TLR7，为急需的新抗炎疗法提供了令人兴奋的前景。”

参考资料：

1. Alexander Hooftman et al. Macrophage fumarate hydratase restrains mtRNA-mediated interferon production. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05720-6.

2. Trinity and Cambridge scientists unearth potential new therapeutic target for inflammatory diseases
https://www.tcd.ie/news_events/articles/2023/trinity-and-cambridge-scientists-unearth-potential-new-therapeutic-target-for-inflammatory-diseases-such-as-lupus-and-sepsis/