拿掉心脏病患者的“药罐子”！新型基因编辑技术有望治疗多种常见疾病

在现代社会的各类疾病中，癌症总是让人恐惧不已，但事实上，威胁人类健康的“头号杀手”并非各类癌症，而是心血管疾病，包括心脏病、中风、心脏衰竭和心律不齐等。此前，世界卫生组织就曾发布数据指出，在2000年至2019年间，心血管疾病是人类死亡原因第一名。

对于患有心血管疾病的人来说，长期服药是标配，一颗颗小小的药丸也成了患者们生活中的隐形束缚。眼下，一种新型的基因编辑技术，正在试图解决这个难题，让患者不再需要长期依赖药物。

2022年7月13日，在新西兰，一名有遗传性超高胆固醇病症并患有心脏病的病人成为第一个接受DNA编辑以降低血液中胆固醇的人。这是美国生物技术公司Verve Therapeutics的临床试验的一部分，该手术通过基因编辑工具CRISPR修改患者肝细胞中DNA的碱基，以永久性降低患者体内“坏”低密度脂蛋白胆固醇（这种脂肪分子会随着时间的推移导致动脉堵塞和硬化）水平，由此预防心脏病的发作。

如果该治疗方法被证明有效且安全，那就意味着，基因编辑技术作为一种预防和治疗手段，不再仅局限在遗传性罕见病领域，还能扩展到多种常见疾病的治疗。

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从罕见病走向常见病

相信不少读者对基因编辑并不陌生，这项已有数十年发展历史的技术，从2012年开始在科学界风靡。该年8月，法国科学家伊曼纽尔·卡彭蒂耶与美国科学家詹妮弗·杜德纳所在的两个团队在国际顶级期刊《科学》上联合发表了一篇题为“利用CRISPR/Cas9系统在体外对DNA进行精确切割”的论文，CRISPR/Cas9系统也作为一项在概念上被证明的基因编辑技术正式诞生。

相较此前的基因编辑技术，CRISPR/Cas9系统就如同一把魔术剪刀，它可以更加高效地在数量多达30亿个的DNA长绳上，精准地替换、修改或删除其中的目标片段。2014年，CRISPR/Cas9基因组编辑技术被《麻省理工科技评论》评为“全球十大突破性技术”之一。在这之后十年里，CRISPR/Cas9也如期迎来爆发式发展，成为基础研究和生物医药领域应用最为广泛的基因编辑技术，并推动了更多科技灵感和成果的产生。

由于人类很多先天性疾病和罕见病根源在于基因，所以基因编辑技术也为预防和治疗这类疾病带来了希望。以CRISPR-Cas9系统为代表的基因编辑技术就是通过靶向特定的基因突变进行纠正，防止致病基因引起疾病发作，由此具有一次治疗就实现长期功能性治愈的优势。

当然，科学家们并不希望 CRISPR基因编辑技术仅仅在罕见遗传疾病领域应用，他们更希望这种技术可以广泛应用于多种常见病的治疗，诸如心肌梗死、心衰等一系列心血管疾病，都是科学家们在积极进行实践的领域。2022年7月在新西兰进行的这场实验性手术，正是基因编辑技术用于治疗心血管疾病等常见病的一次具有重大意义的实践。 

拿掉心脏病患者的“药罐子”

在人体内，有一种富含胆固醇的脂蛋白——低密度脂蛋白（LDL），当其过量时，它携带的胆固醇便会在动脉壁上积存，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白（LDL）也被称为“坏胆固醇”。

Verve Therapeutics 公司进行的这场实验性手术用到的是其开发的碱基编辑疗法 VERVE-101，在该疗法中，科学家们通过脂质纳米颗粒（LNP）递送的碱基编辑技术永久关闭肝脏中 PCSK9 基因的表达，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），实现对包括杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）在内的心血管疾病的预防和治疗。

这项实验性手术也被认为是基因编辑领域的里程碑事件，这一成果不仅意味着心血管疾病患者将迎来更加高效的治疗方法，也代表着基于CRISPR的基因编辑技术用于治疗常见病迈出了重要一步。

2019年5月7日，当Verve Therapeutics 宣布获得 Google 等公司的5850万美元的A轮融资时，其创始人Sekar Kathiresan 教授就表示要“保护全世界免受心血管疾病侵害”。据介绍，该公司计划使用这笔资金开发出有效的预防和治疗心脏病的基因编辑疗法。

如今，Sekar Kathiresan的豪言壮志似乎已经实现了，Verve公司的VERVE-101是首个进入临床开发阶段的体内单碱基编辑疗法。与CRISPR技术相比，单碱基编辑无需切断DNA双链，就能够完成基因的精准编辑。理论上，这种方法也应该更安全，因为可以减少错误地切割一个重要基因的可能性，并且避免 DNA 被切割后修复自身时可能发生的潜在错误。

目前来看，大部分基因疗法针对的主要是患者人数较少的罕见疾病，将基因编辑技术用于治疗常见病需要面对多种挑战，但这并不妨碍越来越多的科研工作者在这一领域的投入。

比如，近期美国得克萨斯大学西南医学中心的研究团队在《科学》杂志上发表的研究成果显示，该团队创新性地利用CRISPR-Cas9基因编辑技术，通过靶向有害信号通路，保护小鼠发生缺血再灌注损伤，在心肌梗死后快速修复心脏损伤。相信在未来几年，将有更多基于基因编辑技术的治疗方式出现。 

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基因编辑的更多可能性

在过去十年里，以CRISPR-Cas9为代表的基因组编辑技术已经被广泛应用到生物医药、农业、环境等多个领域，在遗传病预防、癌症治疗、动植物改造等方面也已经出现累累硕果。

在临床医疗方面，2020年12月5日发表在《新英格兰医学杂志》上的一项临床试验成果，正是基于CRISPR技术展开。这项名为CTX001的疗法是先在体外通过电穿孔将CRISPR-Cas9递送至造血干细胞进行编辑，再用白消安对患者自身的造血干细胞进行化学清除后，再将编辑后的造血干细胞输注回患者体内。根据介绍，四名接受治疗的β-地中海贫血或镰状细胞病患者不再依靠输血治疗。

在癌症治疗层面，2020年2月6日，美国宾夕法尼亚大学 Edward A. Stadtmauer 等人在《科学》杂志发表论文，介绍了利用CRISPR/Cas9编辑工程改造的T细胞以治疗癌症的临床试验；2020年4月，华西医院卢铀教授在《自然·医学》（Nature Medicine）发表论文介绍了利用CRISPR技术编辑肺癌患者T细胞PD-1基因的临床试验。

基础研究和临床应用之外，CRISPR/Cas9基因编辑技术也展现出巨大的商业前景。该领域的科学家们也在积极进行商业化实践。其中，由诺贝尔得奖者詹妮弗·杜德纳参与创立的基因组编辑细胞疗法公司Caribou Biosciences已在2021年7月在美国纳斯达克上市。而麻省理工学院的华人科学家张锋于2013年创立的基因编辑治疗公司Editas Medicine也于2016年在美国成功上市，这也是全球CRISPR基因编辑领域首家IPO的公司。

中国企业也在积极布局CRISPR基因编辑技术的研发转化。其中，2015年成立的博雅辑因，在2020年5月成为了国内该领域首个实现B轮融资的企业。2021年1月18日，博雅辑因针对输血依赖型β地中海贫血的CRISPR/Cas9基因编辑疗法产品ET-01的临床试验申请获批，这也是国内首个获国家药监局批准开展临床试验的基因编辑疗法产品和造血干细胞产品。

就在今年2月份，博雅辑因与Arbor Biotechnologies达成全球非独占许可协议，将利用后者拥有自主知识产权的CRISPR基因编辑技术开发针对肿瘤的特定体外细胞疗法，而张锋正是Arbor Biotechnologies公司的创始人之一。

可以看到，无论是国内还是海外，基因编辑技术已经是科学界、产业界高度关注的领域。未来，基因编辑技术也将在多方力量的推动下，在更广泛的应用领域发挥作用。

近期，《麻省理工科技评论》发布的2023年“全球十大突破性技术”榜单就将Verve Therapeutics公司的这项实验性成果收录其中，在《麻省理工科技评论》看来，尽管目前所有 CRISPR 治疗都是实验性的，但是如果这些新形式的 CRISPR 能够奏效，它们就可以帮助其他许多人。

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