Nature封面文章：聚焦不吸烟者为何还患肺癌？确认了空气污染是特发性肺腺癌的危险因素；也提出了更多亟待解决的问题

根据美国2023年癌症报告，不管是男性还是女性，美国肺/气管部位的癌症均占所有癌症死亡患者的21%，为最常见癌症死亡原因【1】。

针对中国人群的研究结果与之相似，根据发表于2022年的中国癌症研究报告【2】，肺癌无论在男性还是在女性，在所有癌症中人群死亡率均为最高。

（中国人群的癌症死亡率，按照性别分组）

吸烟是肺癌发生的独立危险因素已经证据确凿，但不吸烟者发生肺癌的原因尚不清楚，尤其是某些癌症相关基因的携带者，其发病的确切机制尚不清楚。

找到这些肺癌致病因素，是促进从根源上解决问题的关键。

也由此，2023年3月5日Nature杂志发表的由英国Francis Crick研究所完成的封面文章中指出空气污染是特发性肺腺癌的独立危险因素【3】，立即引起广泛的关注。

无独有偶，我最近经常讲到肺腺癌，因为东亚非吸烟女性的肺腺癌与EGFR突变有关。

有意思的是，我也讲了肿瘤二次打击学说。这项研究也依据了二次打击学说，认为在EGFR突变的基础上，空气污染（PM2.5升高）是肺癌发生的独立危险因素。

1，PM2.5与肺癌发生的相关性

这项研究分析了4个大型数据库，包括2个来自东亚的数据库（韩国和台湾地区）中32957个肺癌病例，发现在EGFR突变患者中，空气PM2.5含量增高显著增加了肺腺癌发生风险。其中在台湾地区（n = 4599），EGFR突变后，PM2.5增加造成肺癌发生的Co-efficient = 1.82，p = 0.000004013。

这提示在包括华人的人群中，EGFR突变携带者中空气污染对其发生肺腺癌具有极为显著的相关性。

2，功能实验验证

研究进一步进行了功能实验验证，发现在具有人类肺癌EGFR突变的小鼠中，PM2.5所包含的空气污染物吸入会导致巨噬细胞流入肺部并释放IL-1β，该过程导致EGFR突变的II型肺泡上皮细胞分化呈现祖（干）细胞样原始状态，从而促进肿瘤发生。

3，回到临床筛查，找到高危人群

研究对来自3个临床队列的295名个体的健康肺组织进行的超深突变分析显示，分别在18%和53%的健康组织样本中发现了致癌的EGFR突变（EGFRm）和KRAS突变。也就是说，295个健康个体中，54个具有肺腺癌EGFR突变EGFRm，将近20%。如果这些个体暴露于高水平PM2.5，可能导致肺腺癌发生。

Hanson解读

解读：Mark 博士

1，小结这篇论文的临床意义。

本研究发现：

• PM2.5空气污染物是EGFR突变后肺腺癌发生的危险因素；

• 解决空气污染以减轻疾病负担是今后公共卫生领域的重中之重，因为不分高低贵贱，人们都呼吸相同的空气。

• 对于EGFR突变基因携带者的肺癌筛查也值得进一步研究和关注。

2，科研意义：

作为临床科研公众号，我们总是会在学习论文内容之外也学习下别人是怎么做出这么优秀的研究。非专业人士可以略过下面这段。

本研究的成功之处不外乎

1）“提出了一个重要而未解决的问题”：不吸烟的人群为什么得了肺癌。

2）通过规范严谨的实验解决了这个问题。

借鉴与扩展

1）其他与EGFR密切相关的癌症

我们通过生物信息学看了下EGFR基因突变的发生情况，在非小细胞肺癌患者中有极高的发生频率【4】。

除了肺癌之外，EGFR基因突变还与胶质瘤、头颈癌等其他癌症密切相关。这也意味着，这些癌症也可能与EGFR相关肺癌同样受空气污染的影响（提出假说）；通过自己的实验设计验证这个假说，就是一个高质量的原创性研究。

(EGFR与癌症的生物信息学分析。)

2）肺癌其他潜在的相关突变基因

肺癌其他相关基因突变携带者（如下图所示的KRAS）发生肺癌的机制如何？是否也会由于空气污染而出现癌变？

3）本研究的设计思路也非常值得借鉴。

先建立临床的相关性（PM2.5与肺癌发生），然后通过动物模型验证这个相关是否存在机制上的因果联系（功能实验验证），最后回到临床筛出高危人群（确定临床意义）。

这也是非常常用的临床科研设计思路。

参考文献：

【1】 https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.3322/caac.21763

【2】 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2667005422000047

【3】 https://www.nature.com/articles/s41586-023-05874-3

【4】 http://www.cbioportal.org/