颠覆！为什么一天一包烟的“老烟枪”反而不患肺癌？Nature子刊给出答案！

 防走失，电梯直达安全岛报人刘亚东A 

在人们通常的认知中，吸烟往往与多种疾病风险增加相关，“十宗罪”似乎都列不完吸烟对人体的伤害。尤其是各种烟草制品对肺的不可逆性损伤更是深入人心——从正常健康的淡红色肺部发展为被烟染黑的“黑肺”，再进一步转变为毫无弹性的慢阻肺（COPD），甚至更严重的肺癌。

不过，在世界烟民界，有著名的“四大瘾君子”——毛泽东、邓小平、丘吉尔、斯大林。虽然来自不同国家，抽的烟也略有差异，但相同的是，这四位领袖都有很大的烟瘾，而且非常之长寿。

你是否和小编产生了相同的疑惑：为什么“老烟枪”反而不易得肺癌？

来自上海交大研究团队在Nature Genetics上发表的重磅研究，揭示了“吸烟者反而不易得肺癌”的背后奥秘——重度吸烟的人（比如>23包·年）或能进化出“特异功能”，即存在更强大的DNA修复能力，从而复原积累的突变，保护自己免受肺癌的侵害。

不过，值得注意的是，这一现象存在很强的个体差异性。介于无法预知自己是不是“天选之子”，最稳妥的方法还是：别抽烟！

2022年神刊CA最新发表的美国癌症统计报告显示，全年有超60万人死于癌症，相当于每天有近1700人死亡，其中肺癌是癌症死亡的主要原因，每天约有350人死于肺癌，甚至超过乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的总和！

同样，我国最新的全国癌症统计数据也显示，肺癌已成中国肿瘤发病率和死亡率第一的疾病。具体来说，每年全国有82.8万肺癌新发病例以及65.7万例肺癌相关死亡，均位列所有癌症之首。

众所周知，吸烟与肺癌之间有着千丝万缕的联系。香烟烟雾中含有多种化学致癌物，比如多环芳烃（PAHs），会导致DNA损伤，引起致癌突变。但事实上，流行病学统计显示，70%的与吸烟相关的死亡发生在高龄人群中，而80-90%的终身吸烟者并未罹患肺癌。

反过来，也就是说只有10-20%的终身吸烟者会得肺癌。

为什么大部分重度烟瘾者却没有被肺癌找上门呢？这一问题引起了研究者的好奇，于是他们从分子遗传机制的角度去解释这一现象。 

研究者采用单细胞全基因组测序法（WGS）对33名参与者的近端支气管基底细胞（PBBCs）进行测序，以此识别体细胞突变和量化突变负担。其中，参与者的年龄在11-86岁之间，吸烟史从不吸烟-116包·年不等。

首先，研究者监测了从未吸烟者的PBBCs中突变情况。结果发现，随着年龄的增长，未吸烟者的PBBCs中出现了DNA突变累积，包括每年新增28个单核苷酸变异（SNVs）以及每年新增2个插入缺失（INDELs）。

而在吸烟者中，虽然同样存在“PBBCs随着年龄增长而积累”的情况，但该增势来得更加猛烈。具体来说，吸烟者每年新增的SNVs分别高达91个，是未吸烟者的3.25倍！此外，INDELs的数量也伴随着年龄增长而显著上升。

总结来说，吸烟者的肺部细胞中新增的DNA突变数量比非吸烟者要多得多，且随着年龄的增长而积累得更多。

更多的DNA突变，自然意味着更高的肺癌发生风险。但为什么大部分“老烟枪”却并未得肺癌呢？

有意思的事儿来了，研究者观察到了令人意想不到的现象——随着年均吸烟包数的增加，肺癌相关的DNA突变也随之线性增加；但当吸烟的包数达到23包/年之后，突变频率无法进一步增加。

更有意思的是，即使研究者试图找到中度（20.1-60包·年）和重度（>60包·年）吸烟者的PBBCs的突变频率差异，但分析结果告诉他们，重度吸烟者的PBBCs突变频率并不高于中度吸烟者。

因此，可以确定的是，23包·年是剂量-反应曲线中的“转折点”。当吸烟量达到23包·年之后，肺部细胞中DNA突变的数量趋于平稳，不再持续增加了。

研究者分析，出现“大部分吸烟者未得肺癌”这一现象有两种可能原因：

一是，不同人有着不同的DNA修复能力，导致不同的癌症发生风险。在部分“老烟枪”的体内存在着强大的自我修复系统，从而避免进一步的DNA突变发生。

二是，DNA突变存在很强的个体差异性，同时肺癌易感性也与遗传因素密不可分。举例来说，如果体内出现了AKR1C2突变体，可能会影响携带者对烟草中多环芳烃的解毒作用，增加吸烟相关突变的易感性。解毒能力降低了，产生的DNA损伤量随之增加，自然会导致差异的存在。相反，有些人存在更强的解毒能力，能迅速代谢掉香烟中的有害物质，患癌风险也会有所降低。

看到这儿，有些“烟鬼”可能要摩拳擦掌了。但值得注意的是，在全部的33名参与者中，体细胞突变数目最多的竟是一名轻度吸烟者（约6包·年）。既然无法评判自己是不是“天选解毒人”或“超DNA修复者”，还是乖乖戒烟比较靠谱。

不过，本研究的通讯作者之一Jan Vijg表示，该发现带来了新的研究方向，即通过检测一个人的DNA修复能力或解毒能力，或能评估一个人罹患肺癌的风险。早发现，早诊断，早治疗，或能将肺癌“扼杀在摇篮里”！