Nature子刊| 男性避孕的新希望：科学家发现了关键基因

2023-04-20 11:04

谈到避孕，我们不禁想到众多避孕方式，如口服避孕药、避孕套、避孕环、避孕贴片和注射等等。然而，这些方法都有其局限性。比如说，口服避孕药可能会让女性们感到身体不适，避孕套则会让性爱时的亲密感大打折扣。而男性避孕方法也比较有限，只有局部使用的避孕套和结扎手术等方式。

因此，现代避孕研究开始致力于寻找一种安全、有效且可逆的男性避孕方法，让男性朋友们更好地参与到避孕的队伍中来，从而减少意外怀孕所带来的一系列公共卫生问题。

近日，华盛顿州立大学研究人员的最新发现让男性避孕措施更近一步！试想一下，一个基因能够为人类和动物提供高效、可逆和非激素的男性避孕方法，这将不再是幻想！

他们发现 ARRDC5基因在多种动物和人类的睾丸组织中表达。更重要的是，他们通过敲除老鼠的这个基因，成功实现了只影响雄性不育的效果，这为男性避孕方法开辟了新途径。该项研究成果已经发表在《自然通讯》杂志上。

研究正文

l作者指出，精子在生殖中扮演着重要角色，它们在睾丸中经过多次分裂后成熟。成熟精子贡献了一半的基因组材料，是受精的关键。

l此外，如果精子数量、运动能力或形态出现异常，会导致男性生育能力下降或不育。这些情况分别被称为少精症（精子数量不足）、无力精症（活跃精子不足），畸形精症（正常形态精子不足）。当这些缺陷同时出现时，则被称为少无畸精症或OAT。

l然而，我们目前仍未完全理解哺乳动物中正常精子形成的调控机制，也不清楚引起男性生育能力下降或不育的少数无畸精症（OAT）相关分子缺陷的核心分子机制是什么。

发现关键基因：ARRDC5

为探索哺乳动物精子产生过程中的奥秘，华盛顿州立大学研究人员对多种物种睾丸组织进行了单细胞RNA测序分析，发现一个名为ARRDC5的基因在小鼠、猪、牛和人类的睾丸中富集，且具有生殖细胞特异性。

这一基因引起了研究人员的注意，他们进一步使用RT-PCR验证了ARRDC5的表达特征。

结果显示，在牛、猪和小鼠等哺乳动物的组织器官中，只有睾丸存在ARRDC5 mRNA的表达。这表明ARRDC5在动物中具有睾丸特异性表达，是一种进化保守的基因。

更令人兴奋的是，通过免疫荧光实验，ARRDC5基因在精子发生的早期阶段（次级精母细胞和单倍体圆形精子阶段）就有表达，但直到精子发生的后期阶段（单倍体圆形精子和纺锤体伸长精子阶段）才会被翻译。这表明ARRDC5蛋白质的合成可能受到精子发生过程的调控。

ARRDC5在哺乳动物精子发生中有何作用？

接着，为了验证ARRDC5在精子发生中的重要性，研究人员使用基因编辑技术，在小鼠体内敲除了这个基因。令人惊讶的是，缺乏Arrdc5的小鼠产生的精子数量少、不活跃且畸形，而且它们的精子不能够最终成熟并实现自然受精。

然而，这种基因缺失并没有对精囊上皮细胞的建立和成年期的维持造成任何影响。这表明，缺乏ARRDC5对其他生理系统的健康并没有明显的负面影响。

这些实验结果明确地证明了ARRDC5在哺乳动物精子发生中扮演着重要角色，是精子发生过程中不可或缺的调控因子。

ARRDC5在精子发生中的什么阶段起作用？

研究人员并没有因此停下脚步，他们继续深入挖掘了ARRDC5在精子发生中起作用的关键阶段。

他们发现，在精子发生过程中，ARRDC5的缺失会破坏精子分化的最终阶段——也就是精子形成期。这会导致一系列关键步骤的异常，包括头部形态的异常、细胞骨架重组的异常、线粒体定位的异常以及鞭毛发育的异常等。

因此，研究结果表明，ARRDC5的作用机制与精子形成期的缺陷相关，它对精子形成期的正常进行发挥着重要作用。

ARRDC5是潜在的男性避孕靶标

最后，研究者通过将Arrdc5敲除小鼠的精子生成干细胞移植到另一种小鼠体内进行实验，结果发现移植的干细胞无法正常发育成熟，

从而得出结论，Arrdc5基因在精子生成中的作用是由于生殖细胞自身的问题，而不是其他细胞的功能障碍所致。

综上，研究人员认识到ARRDC5基因不仅可以解释男性不育的发病机制，而且基于其具有调节细胞信号和泛素化的能力，他们认为ARRDC5极可能成为一种潜在的男性避孕药物的靶标。

小结

1.该研究发现，ARRDC5是影响小鼠精子发生过程的关键调控因子，缺失ARRDC5会导致精子数量减少、活力减弱和形态异常。

2.此外，该基因在精子形成期表达量高，表明其在该过程中起着重要作用。

3.研究还表明，这种缺陷是由于生殖细胞内部存在的基因缺陷所致。这一发现不仅对研究不育症的治疗具有潜在的临床意义，且为男性避孕药物的研发打开了新的大门。

讨论

α-arrestin是一种在真核生物进化中高度保守的分子，在各种哺乳动物细胞类型中都进行了表征。然而，它在任何物种的睾丸和精子生成中的表达和功能重要性都未被定义。

只有一项先前的研究发现，ARRDC4在小鼠的附睾中富集，并且当该基因失活时，生育能力下降。这提示α-arrestin可能在男性的生育能力中发挥着重要作用。

而这项研究标志着一个突破性的发现，即ARRDC5作为一种α-arrestin，能特异性表达于生殖细胞中，并在哺乳动物正常精子形态发生和男性生殖中发挥重要作用。

这一发现为未来的研究提供了新的方向和可能性，包括将ARRDC5突变与男性不育症联系起来，并有望开发一种新的男性避孕方法。

然而，ARRDC5的作用机制尚未确定。填补这一知识空白对于了解遗传缺陷如何导致不育以及将该分子应用于男性避孕的发展至关重要。

另外，这一发现还拥有广泛的应用前景，该基因存在于几乎所有已知的哺乳动物物种中，因此这项研究也有望应用于动物。在某些情况下，它可能取代阉割成为控制繁殖的一种方式，例如当我们试图限制某些物种数量过剩时。

总之，该研究探索了一种新的男性避孕的潜在方式，虽然尚未进行人群实验验证，但这一发现无疑为相关研究领域提供了一个新的方向！

Mariana I. Giassetti, Deqiang Miao, Nathan C. Law, Melissa J. Oatley, Julie Park, LeeLa D. Robinson, Lisette A. Maddison, Miranda L. Bernhardt, Jon M. Oatley.ARRDC5 expression is conserved in mammalian testes and required for normal sperm morphogenesis. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-37735-y

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来源: qq

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