节食减肥后体重反弹真不赖你！Cell 子刊：科学家发现驱动节食后体重恢复的神经回路，会让你更饿！

随着冬去春来，天气变暖，肉肉快藏不住了，俗话说：“三月四月不减肥，五月六月徒伤悲”，为了能穿上美美的小裙子，一年一度的减肥瘦身大作战开始了！

“不约饭了，我要减肥！”、“晚饭不吃辣，减肥减肥”、“啥好吃的都比不上减肥重要！”……这些话听着是不是特别耳熟？是的，日常生活中最被大家青睐的减肥方式就是节食了。

然而，理想与现实间的鸿沟总是难以逾越。相信节食伙伴的理想都是「瘦成一条闪电」惊艳亮相，但现实往往是节食后十分容易反弹，饿到前胸贴后背才瘦下来的几斤肉肉，好像永远能找到回家的路，橡皮糖般又黏在我们身上，怎么都甩不走！

有的小伙伴忍不住发问：这到底是为什么呢？近日，Cell Metabolism杂志发表了一篇题为“A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus”的研究论文，发现了导致节食后体重反弹的神经突触PVHT^TRH/ AgRP，会诱发小鼠禁食后大脑中触发更强的饥饿信号，进而导致摄食量和体重增加。在肥胖流行的背景下，该研究为开发肥胖治疗策略，以支持节食后体重长期稳定提供了新的思考。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.03.002

下丘脑的弓形核（ARC）被认为是驱动体重恢复神经回路的重要组成部分，而AgRP神经元是与驱动饥饿感最密切相关的ARC神经元群，目前，对于减肥引起的ARC神经回路改变与反弹过程的调控（例如增加饥饿感）两者之间的关系并未深入了解。

首先，为了表征体重减轻对AgRP神经元离散谷氨酸传入的可塑性变化，研究者使用光遗传学检测了禁食或自由喂养小鼠的突触传递。发现光遗传学工具ChR2在PVHT^TRH或DMH^Vglut2两个不同的神经元种群中表达，这两种神经元在为AgRP神经元提供单突触谷氨酸输入过程中发挥作用。

研究发现， PVHT^TRH和DMH^Vglut2谷氨酸输入的突触变化显著不同，为了进一步阐明内在机理，研究者采用化学遗传学方法在禁食期间沉默小鼠的PVHT^TRH或DMH^Vglut2神经元。

结果发现，与对照组相比，抑制PVHT^TRH神经元后，在禁食后恢复饮食的8小时和24小时，小鼠食物摄入量增加程度大大降低，而在自由获取食物后（第1和4小时），摄取量也没有立即增加。如此同时，在接下来的几天里，小鼠体重反弹程度也有所减低。PVHT^TRH神经元的活动对于体重反弹机制十分重要，而结果发现，DMH^Vglut2神经元对食物摄入和体重反弹没有显著影响。

 图：PVHT^TRH神经元在禁食后体重反弹过程发挥作用（来源：[1]）

在确定了PVHT^TRH神经元的重要性之后，研究者接下来探究了PVHT^TRH神经元活动与AgRP神经元兴奋性驱动增加之间的因果关系。由于PVHT^TRH神经元具有异质性，为了专门研究调节AgRP的表达Trh的PVH神经元，研究者将分析重点放在共同表达垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP，基因符号Adcyap1）的PVHT^TRH神经元上，Trh/Adcyap1共表达可能标志着AgRP神经元的传入。荧光原位杂交、化学遗传学等结果表明，PVHT^TRH输入到AgRP神经元的增强作用是由PVHT^TRH神经元的活性驱动的，即PVHT^TRH神经元活动调节着PVHT^TRH / AgRP突触的传递强度。

图：PVHT^TRH神经元活动调节着PVHT^TRH/ AgRP突触的传递强度（来源：[1]）

另外，目前已公认NMDARs的激活在介导谷氨酸能突触的活动依赖可塑性中具有良好的作用，并与禁食诱导的sEPSC频率、AgRP神经元棘以及禁食后食物摄入量的增加有关。为了探究PVHT^TRH / AgRP突触传输的增加是否需要NMDAR激活，研究者采用离体光遗传学方法、高频光HFpS刺激方案，当NMDAR拮抗剂D-AP5存在时，HFpS未能增加le-qEPSCs频率。因此可知，电路刺激期间NMDAR的激活是触发PVHT^TRH/ AgRP突触传递的活动依赖增强所必需的。

进一步结果发现，在10分钟的HFpS刺激后，小鼠食物摄入量随着时间的推移逐渐增加，刺激达24小时时显著增加；而在HFpS前接受了NMDAR拮抗剂MK-801的小鼠，24小时食物摄入量没有明显改变，提示短暂的高频刺激增强了PVHT^TRH / AgRP突触，促进了进食。

紧接着，CNO给药4小时后制备的脑切片的le-qEPSC记录表明，PVHT^TRH / AgRP突触的增强需要NMDAR的激活，循环刺激期间的NMDAR激活对于长期依赖性食欲过多十分重要。

最后，研究者评估了PVHT^TRH神经元活性对小鼠体重的影响。与24小时食物摄入量的大幅增加结果一致，小鼠在单次注射CNO一天后体重增加了5%，在单次CNO注射后的一周内体重增加了约10%，这表明持续的体重增加是由热量摄入增加引起的。

图：PVHT^TRH / AgRP的激活会引起体重的持续增加（来源：[1]）

看到这里，希望饿了个寂寞、节食后体重反弹的小伙伴能够得到一丝丝安慰，节食后食欲旺盛、体重增加并不是我们的错，而是机体的正常现象。另外，过度节食危害很大，可能会诱发贫血、脱发、抑郁等各种身心问题，因此，减肥要合理，节食要科学哦！

参考文献：

[1] Grzelka K, Wilhelms H, Dodt S, et al. A synaptic amplifier of hunger for regaining body weight in the hypothalamus. Cell Metab. 2023 Mar 16:S1550-4131(23)00080-3.