为什么癌细胞会对化疗产生抵抗性？Science子刊：癌细胞对化疗的反应能力具有先天的随机性

为什么一些肿瘤细胞会对化疗产生抵抗性？这是癌症研究的一个核心挑战，因为化疗仍然是大多数癌症的一线治疗方法。在一项新的研究中，来自澳大利亚加文医学研究所和新南威尔士大学的研究人员发现癌细胞对化疗的反应能力具有先天的随机性，这是它们抵抗治疗的另一种机制。他们发现来自神经母细胞瘤的肿瘤细胞可以在对化疗有反应或无反应的状态之间移动。

相关研究结果发表在2023年3月3日的Science Advances期刊上，论文标题为“Memory of stochastic single-cell apoptotic signaling promotes chemoresistance in neuroblastoma”。

论文通讯作者、加文医学研究所网络生物学实验室负责人David Croucher副教授说，“我们发现在细胞死亡过程中存在‘噪音’，这就是化疗治疗时发生在癌细胞中的情况，而且基因表达系统中这种固有的噪音，或者说随机性，是化疗抵抗性的一个重要方面。”

大约15%的神经母细胞瘤患者对化疗治疗没有反应。论文共同第一作者、加文医学研究所的Sharissa Latham博士说，“我们的研究结果表明，遗传学并不能说明一切；其他层次的调节和肿瘤进展的其他机制也可以决定着药物反应，所以我们需要考虑它们。”

这些作者发现，一旦神经母细胞瘤细胞进入抵抗化疗的状态，它们就无法返回去，这表明存在一个较短的在肿瘤细胞进入抵抗化疗之前化疗可以发挥作用的时间窗口。

Croucher说，“将化疗与靶向肿瘤内这种噪音的药物相结合，作为确诊后的一线治疗，在肿瘤进入抵抗状态之前，可能会有最好的效果。”这颠覆了癌症临床试验的典型方案，即对已经用尽所有其他治疗方案的患者采用一种新的治疗方法。

单细胞JNK激活的异质性。图片来自Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.abp8314。

肿瘤系统中的噪音

这些作者利用数学建模缩小了神经母细胞瘤肿瘤细胞死亡途径中的“噪音”信号。他们随后将这种方法应用于患者的癌细胞样本，利用前沿的成像技术来观察单个细胞，以便可视化地分离出对治疗没有反应的癌细胞。

他们发现了化疗抵抗性的标志物，一组参与细胞凋亡的蛋白。Latham博士说，“我们想弄清楚这种随机性背后的原因。这些出现化疗抵抗性的癌细胞到底是怎么回事，能不能通过操纵来让它们作出反应。”

这些作者确定了某些类型的已被批准上市的药物，这些药物可能与化疗相结合，以稳定参与细胞死亡的基因的表达，或改变可能使肿瘤细胞进入化疗抵抗性状态的先天阈值。下一步是开始将这项新的研究推进到临床试验。

参考资料：

Jordan Hastings et al. Memory of stochastic single-cell apoptotic signalling promotes chemoresistance in neuroblastoma. Science Advances, 2023, doi:10.1126/sciadv.abp8314.