Science专题特刊：哺乳动物的进化为理解人类疾病的起源提供了线索

多年来已经进行了数百项科学研究，以寻找人类共同性状背后的基因，从眼睛颜色到智力以及身体和精神疾病。

在一项新的研究中，美国北卡罗来纳大学医学院的Patrick Sullivan博士和精神病学基因组学会（Psychiatric Genomic Consortium）利用进化基因组学的力量制作了一个新的数据包，为科学家们提供另一种了解人类疾病的方法。相关研究结果发表在2023年4月28日的Science期刊上，论文标题为“Leveraging base-pair mammalian constraint to understand genetic variation and human disease”。

Sullivan说，“这是一种可以给我们提供很多关于人类疾病的重要提示的工具。如果我们能深入研究你的基因组，我们就能对你的祖先，包括人类和非人类有一些了解，并观察到数百万年来的进化在你身上产生的影响。”

是什么让我们成为哺乳动物

地球上的每个有机体都有DNA。这种自我复制的遗传物质充当了有机体内产生某些分子（比如蛋白）的蓝图。人类和我们的近亲黑猩猩共享98.8%的遗传物质，这并不奇怪。

虽然我们的一些基因随着时间的推移而进化，但其他基因在整个哺乳动物进化过程中一直保持不变。用科学术语来说，这些基因被称为“高度受限（highly constrained）”的基因。一些人类基因在小鼠、奶牛、狗、猫、蝙蝠和海豚的基因组的许多区域都有惊人的相似性。

正是这些基因联合起来让我们成为哺乳动物。

根据Sullivan的说法，由于这些基因在整个进化史上经历了“火的考验”，这些未被改变的基因区域必须在有机体的健康和基因构成中发挥基本作用。

Sullivan说，“一些高度受限的基因可以制造出在我们和小鼠身上几乎相同的蛋白。这很疯狂，因为我们和小鼠之间可能有6000万年的进化。然而，这些蛋白并没有改变，所以我们推断这些蛋白正在做一些非常重要的事情。”

在人类疾病的基因组研究中使用进化约束。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abn2937。

当我们放大到一个更全面的视角时，可能更容易看到我们共享基因的作用。人类和其他哺乳动物有共同的解剖结构，如四腔心脏、肺部、毛发（或皮毛）、骨骼和产奶的乳腺。我们还在较小的范围内分享类似的基本过程，包括胚胎学、细胞如何生长和分裂，以及在我们整个身体和大脑中传递神经化学物的突触的发育和运作。

所有这些都是通过我们共享的基因区域形成的。因此，如果这些构成哺乳动物基础的基因之一被改变或缺失，可能会对有机体产生负面影响。

观察人类心理和身体健康的新方法

如果一名病人患有神经性脑部疾病或某些精神疾病，科学家们能够追溯其发病情况，发现这个人在对神经系统、大脑结构或突触至关重要的高度受限基因之一的上受到了“重大打击”。

许多研究人员依靠全基因组关联研究（GWAS）来寻找一种疾病的遗传风险在基因组中的位置。利用基因组技术和大尺寸样本，他们可以分析许多人群的整个基因组，找到与某种疾病或性状相关的遗传变异，如单核苷酸多态性（SNP）。

尽管知道这些变异在基因组中的位置很重要，但知道这些基因变异最初是如何或为什么发生的也很有用。Sullivan希望其他研究人员将利用这个新的、广泛的数据包来得出他们自己关于多种人类疾病的遗传学特性的结论。

Sullivan说，“事实证明，很多大脑性状实际上是高度保守的。这个研究项目确实让我对基因组和基因组如何建立有了更多、更深入的了解。我如今一直在利用这一点试图了解精神分裂症、自杀、抑郁症和饮食失调。”

这对未来的研究意味着什么

可以想象，人类的成功发育需要蛋白和DNA序列的繁重工作。在我们的DNA中，有两个短的区域，称为调节增强子（regulatory enhancer）和调节启动子（regulatory promoter），它们在调节我们的DNA方面发挥着特别重要的作用。

人类基因的产生类似于一个生产甜甜圈的工厂。调节增强子负责控制从机器中挤出的面团的数量，并将其放在烤盘上。另一方面，调节启动子则负责控制面团何时被喷到托盘上。在一天结束时，你有了完整形成的基因。

像Sullivan这样的研究人员也许能够操纵DNA序列，增加或减少这些调节增强子和调节启动子，以影响基因产生的蛋白的数量，目的是减轻基于基因的疾病的影响。

Sullivan说，“也许有可能以一种非常柔和的方式打击控制它的上游部分，看看这是否真地有帮助。”

参考资料：

Patrick F. Sullivan et al. Leveraging base-pair mammalian constraint to understand genetic variation and human disease. Science, 2023, doi:10.1126/science.abn2937.