Science专题特刊：揭示人类加速进化区发生的结构变异导致人类基因组折叠方式不同于其他灵长类动物

一百多万年前，人类基因组的大部分发生重组，这是卵子或精子形成过程中的偶然事件，可导致了DNA片段的缺失、重复或逆转。如今，在一项新的研究中，来自美国格拉斯通研究所的研究人员发现，这些结构变异（structural variant）可能引发了人类DNA的其他快速变化，这些变化可能是人类独特特征的基础，特别是大脑。相关研究结果发表在2023年4月28日的Science期刊上，论文标题为“Three-dimensional genome rewiring in loci with human accelerated regions”。

这项新的研究分析了称为人类加速进化区（human accelerated region, HAR）的DNA片段在人类和黑猩猩之间的差异。所有人类之间的HAR几乎是相同的，但是人类和所有其他哺乳动物之间的HAR是不同的。长期以来，科学家们一直想知道为什么这些序列在人类早期进化中变化如此之快（其中的许多序列控制大脑发育）。

论文通讯作者、格拉斯通数据科学与生物技术研究所主任Katherine S. Pollard博士说，“我们发现，与其他灵长类动物相比，许多HAR所在的DNA区域发生的结构变异导致人类基因组折叠方式不同。这给了我们一个想法，即HAR最初可能是如何产生的。”

像折纸一样折叠

近二十年前，在比较人类和黑猩猩的基因组时，Pollard发现了如今称为HAR的DNA区域在哺乳动物中稳定了几千年，但在早期人类中突然发生了变化。此后，她的实验室发现大多数HAR是增强子，即调节与大脑发育有关的基因活动的短DNA片段。但是人们对HAR是如何产生的以及它们在使人类区别于其他灵长类动物方面发挥的作用仍有许多疑问。

Pollard和她的同事们想知道，围绕HAR的DNA的其他变化是否有助于解释它们的起源。他们与Zoonomia项目（一个研究哺乳动物基因组的国际合作项目）合作，分析了241种哺乳动物基因组中的HAR及其周围环境。他们得出结论，HAR往往位于人类基因组中与其他哺乳动物相比具有较大结构差异的区域。因此，他们接下来探究了HAR周围的结构变化是否可能改变了DNA折叠的方式。

劫持HAR增强子的例子。图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.abm1696。

Pollard解释说，“基因组像折纸一样在三维空间中折叠的方式对增强子特别重要。这是因为增强子可以影响附近任何基因的活性，这取决于DNA的折叠方式。”

为了研究HAR和DNA折叠之间的关系，Pollard团队使用了他们之前开发的机器学习模型（Nature Methods, 2020, doi:10.1038/s41592-020-0958-x）来预测DNA折叠模式，并将它应用于人类和黑猩猩的DNA序列。然后，他们确定了在人类中以不同方式折叠的基因组区域。计算机预测结果表明与黑猩猩相比，近30%的HAR位于人类基因组中折叠方式不同的区域。

论文第一作者、格拉斯通数据科学与生物技术研究所Pollard实验室前博士后学者Kathleen Keough博士说，“我们意识到，在在数百万年的哺乳动物进化中几乎保持不变之后，这些人类特有的结构变化可能为HAR在人类祖先中快速进化创造了合适的环境。”

拼凑过去

如果HAR附近的DNA在人类中以不同的方式折叠，并将不同的基因带到HAR附近，这可能对我们的祖先产生了巨大的影响。

Pollard说，“想象一下，你是一种控制血液激素水平的增强子，然后DNA以一种新的方式折叠，突然，你位于在一个神经递质基因旁边，需要调节大脑中的化学物水平而不是血液中的化学物水平。你的指令如今已经过时了，需要改变。”

这种机器学习模型的预测结果表明，在HAR附近发生了巨大的结构变化，但没有展示哪些基因已位于它们的控制之下。为了解决这个问题，Pollard和她的同事们进行了实验室实验，让他们确定在利用干细胞获得的人类和黑猩猩脑细胞中，哪些DNA片段最接近数百种不同的HAR。他们发现，在许多情况下，人类HAR与已知在大脑发育中发挥作用的基因相近；在某些情况下，这些附近的基因也与神经发育或精神疾病有关。

Pollard团队近期已指出在人类早期进化过程中迅速出现在HAR中的变异往往是相互对立的，先是提高增强子的活性，然后再降低，或者相反（Neuron, 2023, doi:10.1016/j.neuron.2022.12.026）。她说，这些新的结果与那项研究中提出的这种模型非常吻合。

Pollard说，“一些大的事情发生了，比如基因组折叠的这种大规模变化，我们的细胞必须迅速修复它，以避免进化上的不利因素。但是这种修复可能有点过头了，需要随着时间的推移进行完善。”

虽然这篇新的论文有助于回答HAR一开始可能是如何出现的，但是Pollard团队仍有一些他们计划继续研究的问题，比如为什么大规模的结构变化能经受住时间的考验，以及HAR如何影响人类的大脑发育。

参考资料：

Kathleen C. Keough et al. Three-dimensional genome re-wiring in loci with human accelerated regions. Science, 2023, doi:10.1126/science.abm1696.