Cell：科学家开发出两种可能用于治疗成瘾和抑郁症的新候选药物

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校、耶鲁大学和杜克大学的研究人员根据非洲传统迷幻植物药物伊博格碱（ibogaine）的药理学原理，开发出两种可能用于治疗成瘾和抑郁症的新候选药物。在非常低的剂量下，这两种新的化合物能够减轻小鼠这两种疾病的症状。相关研究结果于2023年5月2日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Structure-based discovery of conformationally selective inhibitors of the serotonin transporter”。

这些研究结果从伊博格碱对5-羟色胺转运体（serotonin transporter, SERT）的影响中得到启发，SERT也是氟西汀（fluoxetine, 商品名为Prozac）等SSRI抗抑郁药的作用靶标。这些作者虚拟地筛选了2亿种分子结构，以找到与伊博格碱相同方式阻断SERT的分子。

论文共同通讯作者、加州大学旧金山分校药学院教授Brian Shoichet博士说，“有些人相信伊博格碱可以治疗成瘾，但它并不是一种很好的药物。它有不好的副作用，而且在美国还没有被批准使用。我们的化合物只是模拟了伊博格碱众多药理作用中的一种，而且仍然重现了它对行为最理想的影响，至少在小鼠身上是这样。”其他的论文共同通讯作者为加州大学旧金山分校的Allan Basbaum博士和Aashish Manglik博士；耶鲁大学的Gary Rudnick博士；杜克大学的Bill Wetsel博士。

这些作者证实了这两种新的化合物的现实前景，它们最初是用Shoichet开发的计算对接方法鉴定出来的。这种计算对接方法涉及系统地测试与蛋白结合的虚拟化学结构，使科学家们能够确定新的药物线索，而不必在实验室中合成它们。

论文共同第一作者、Shoichet实验室博士后Isha Singh博士说，“这类项目首先要可视化观察与一种蛋白相匹配的分子类型，接着对接分子文库，优化，然后依靠一个团队来展示这些分子的作用。如今我们知道靶向SERT有很多未开发的治疗潜力。”

伊博格碱存在于依波加植物的根部，该植物原产于非洲中部，在萨满教仪式中被使用了几千年。在19世纪和20世纪，欧洲和美国的医生尝试用它来治疗多种疾病，但这种药物从未被广泛接受，最终在许多国家被定为非法。

图片来自Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.010。

Shoichet解释说，问题的一部分在于伊博格碱干扰了人类生物学的许多方面。Shoichet说，“伊博格与hERG结合，这可能导致心律失常，而且从科学的角度来看，它是一种‘不好’的药物，因为它与SERT以外的许多靶标结合。在这项实验之前，我们甚至不知道伊博格碱的好处是否来自于它与SERT的结合。”

Shoichet之前利用对大脑受体的对接来确定治疗抑郁症和疼痛的药物，在耶鲁大学SERT专家Rudnick在他的实验室度过一个休假期后，他对SERT和伊博格碱产生了兴趣。Singh在2018年接手了这个项目，希望将对伊博格碱的热度转化为对SERT的更好理解。

这是Shoichet实验室对转运体（一类将分子移入和移出细胞的蛋白）而非对受体的首次计算对接实验。一轮计算对接将这种虚拟分子文库从2亿种分子缩减到只有49种，其中36种可以被合成。Rudnick实验室对这些分子进行了测试，发现其中的13种分子对SERT有抑制作用。

他们随后进行了由虚拟现实指导的“对接会”，以帮助Singh优先选择五种分子进行优化。两种最有效的SERT抑制剂被分享给Basbaum团队和Wetsel团队，在成瘾、抑郁和焦虑的动物模型上进行严格的测试。Shoichet说，“突然之间，它们突然出现了---这两种候选药物看起来甚至比帕罗西汀(paroxetine)更有效。”

低温电镜（cryo-EM）专家Manglik证实，这两种候选药物中的一种被称为“8090”，在原子水平上与SERT匹配，它的作用方式与Singh和Shoichet的计算预测非常相似。这两种候选药物以类似于伊博格碱的方式抑制SERT，但与迷幻药不同的是，它们的效果是强效的和有选择性的，对数百种其他受体和转运体没有溢出影响。

Basbaum说，“有了这种效力，我们希望能有一个更好的治疗窗口，而没有副作用。将剂量降低近200倍可能会给患者带来很大的不同。”

Shoichet已经向化学制造公司Sigma Aldrich公司提交了这两种新分子的结构，旨在让它们供其他科学家进一步测试，同时他继续寻找更精确的分子。

随着数百万患者继续遭受抑郁症或成瘾的折磨，需要新的前瞻性疗法。Basbaum说，“这才是科学研究的真正方式。我们把一个具有不同领域专业知识的小组带到了一起，想出了一些可能真正有所作为的东西。”

参考资料：

Isha Singh et al. Structure-based Discovery of Conformationally Selective Inhibitors of the Serotonin Transporter. Cell, 2023, doi:10.1016/j.cell.2023.04.010.