Nature：新研究有望开发出不会导致成瘾和幻觉的止痛药

治疗疼痛而不引发危险副作用（如欣快感和成瘾）的策略已被证明是比较困难的。几十年来，科学家们一直试图开发出能够选择性地激活一种类型阿片受体（opioid receptor）来治疗疼痛，同时不激活与成瘾有关的另一种类型阿片受体的药物。不幸的是，这些化合物可能会引起另一种不想要的效果：幻觉。

不过，在一项新的研究中，来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院和马里兰大学等研究机构的研究人员发现了一条潜在的止痛途径，它既不会引发成瘾，也不会激活导致幻觉的途径。相关研究结果于2023年5月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor”。

吗啡和羟考酮等止痛药，以及海洛因和芬太尼等非法街头毒品，都会激活神经细胞表面上所谓的μ型阿片受体（mu opioid receptor）。靶向这种受体可以缓解疼痛，但也会引起欣快感（euphoria），即兴奋的会导致成瘾的感觉。另一种策略是靶向另一种称为κ型阿片受体（kappa opioid receptor）的阿片受体。试图制造仅靶向κ型阿片受体的药物的科学家们发现，它们也能有效地缓解疼痛，但它们可能与其他副作用有关，如幻觉。

这些作者确定了这种幻觉背后的潜在机制，目的是开发没有这种副作用的止痛药。利用电子显微镜，他们确定了一种与鼠尾草植物有关的天然化合物仅选择性地结合κ型阿片受体随后导致幻觉的方式。

论文共同通讯作者、华盛顿大学圣路易斯医学院麻醉学助理教授Tao Che博士说，“自2002年以来，科学家们一直试图了解这种小分子如何通过κ型阿片受体引起幻觉。我们确定了它如何与这种受体结合并激活潜在的致幻途径，但我们也发现κ型阿片受体上的其他结合点并不导致幻觉。”

开发靶向κ型阿片受体上的这些其他结合位点的新药物可能会缓解疼痛，不会出现与较老的阿片类药物有关的成瘾问题，也不会出现与选择性地靶向κ型阿片受体的现有药物有关的幻觉。

与Gi/o家族亚型结合在一起的κ型阿片受体的低温电镜结构。图片来自Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06030-7。

根据Che的说法，靶向κ型阿片受体来阻断疼痛而不产生幻觉将是向前迈出的重要一步，因为与μ型阿片受体相互作用的阿片类药物导致了当前阿片类药物的流行，2021年在美国造成了10万多人过量死亡。Che说，“阿片类药物，特别是芬太尼等合成阿片类药物，已经造成了太多的过量死亡。毫无疑问，我们需要更安全的止痛药。”

在这项新的研究中，Che及其研究团队发现一类称为G蛋白的信号传导蛋白导致κ型阿片受体激活几个不同的途径。

论文第一作者、Che实验室博士后研究助理Jianming Han博士说，“有七种G蛋白（Gi1，Gi2，Gi3，GoA，GoB，Gz和Gg)）与κ型阿片受体相关联，尽管它们彼此非常相似，但这些G蛋白之间的差异可能有助于解释为什么一些化合物会导致幻觉等副作用。通过了解每种G蛋白如何与κ型阿片受体结合，我们期望找到激活这种受体而不引起幻觉的方法。”

在此之前，G蛋白的功能在很大程度上还不清楚，特别是激活导致幻觉的途径的G蛋白。Che说，“所有这些蛋白都彼此相似，但与κ型阿片受体结合的特定G蛋白亚型决定了哪些途径将被激活。我们发现，致幻药物可以优先激活一种特定的G蛋白，而不是其他相关的G蛋白，这表明缓解疼痛等有益效果可以与幻觉等副作用分开。因此，我们预计将有可能找到激活κ型阿片受体以消除疼痛而同时不会激活导致幻觉的特定途径的药物。” 

参考资料：

Jianming Han et al. Ligand and G-protein selectivity in the κ-opioid receptor. Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06030-7.