Science：揭示细胞凋亡的严格调控对于预防癌症和神经变性发生的重要性

在动物中，一种称之为细胞凋亡的程序性细胞死亡过程能确保细胞在应该死亡的时候发生死亡，而细胞凋亡蛋白抑制因子（IAPs，inhibitor of apoptosis proteins）所控制的对立力量则能抵御防止细胞过度死亡，这些相互竞争的细胞程序或能帮助维持不受控制的细胞生长（比如癌症）和过度细胞死亡（比如在退行性疾病中所观察到的）之间的平衡。

近日，一篇发表在国际杂志Science上题为“Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases”的研究报告中，来自美国达纳法伯癌症研究所等机构的科学家们通过研究利用低温电镜技术首次揭示了蛋白质BIRC6（一种IAP）如何在分子水平上发挥作用来抑制程序性细胞死亡。结果发现，BIRC6能发生配对形成一种碗状结构，在该结构的中心就是能捕捉caspase的受体，从而就会导致caspase的降解并能预防其进一步诱发细胞死亡过程。

图片来源：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ade5750

这种抗细胞凋亡的活性能被一种名为Smac的特殊蛋白所阻止，Smac能结合碗状结构中的受体，当caspases和Smac同时存在时，细胞死亡和细胞保存的力量之间的拉锯战就会随之而展开。如果Smac获胜并能与BIRC6复合体结合的话caspase就能自由地诱发细胞凋亡过程，此外，Smac能紧密、不可逆且持久地与BIRC6进行结合，因此其就能有效关闭BIRC6的任何抗细胞凋亡活性。

诸如BIRC6等IAPs一直是开发新型癌症药物非常有吸引力的靶点，因为在癌症存在的情况下对其进行关闭或能促进癌细胞的死亡，药物开发者如今已经开发了几代能模拟Smac蛋白的药物，但其在临床试验中对患者表现出的益处非常有限，这项最新研究中，研究人员通过研究或许有望通过揭示直接靶向作用BIRC6的途径来开发出更有效的Smac模拟药物。

综上，本文研究结果表明，研究人员为BIRC6介导的caspase抑制及被Smac释放的过程提供了一种分子解释，BIRC6的架构以及与Smac近乎不可逆地结合或许就有望帮助阐明IAP抑制剂Smac如何有效控制进行性的泛素连接酶从而对细胞凋亡的刺激产生一定的反应。

原始出处：

MORITZ HUNKELER,CYRUS Y. JIN,AND ERIC S. FISCHER. Structures of BIRC6-client complexes provide a mechanism of Smac-mediated release of caspases, Science (2023). DOI: 10.1126/science.ade5750

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来源: qq

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