人体用来它预防癌症，而癌细胞却靠它来续命
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癌细胞曾经也是正常细胞，癌变使它们和曾经的同僚们渐行渐远，甚至倒戈相向。但癌细胞的顽强总是令人震惊，就算是在强烈的治疗手段下它们仍然可能表现出超强的抵抗能力。科学家们“明察暗访”，终于揪出了一个细胞中为肿瘤卖命的“叛徒”，没想到这“叛徒”竟然曾经还是防御癌症的“功臣”？
撰文 | 马东源
审校 | clefable、二七
放疗和化疗都是较激进的癌症治疗手段，它们可以通过放射性射线或化学物质直接使癌细胞的DNA断裂，从而达到杀死癌细胞的目的。然而就算是这样强有力的治疗措施，对癌细胞来说仍然不能百分之百有效，甚至有些肿瘤会对放疗和化疗表现出明显的抗性。
防御癌症的“守卫”
正常细胞在接触一些特定外界的物理、化学、生物因素时，会发生DNA的断裂。不过，就算是在没有外界影响的自然状态下，细胞中也可能会自发产生DNA断裂。发生DNA断裂的细胞可能会进行“细胞凋亡”从而被机体清除，但如果这个细胞继续存活下去，则很有可能形成染色体的畸变，而染色体畸变则恰好是细胞癌变的主要驱使因素之一。
所以为了尽量避免因为DNA断裂而造成的遗传物质不稳定，细胞中会有一些特定的DNA修复机制。多亏了这些机制，正常细胞在发生DNA断裂时，机体就没有必要把所有DNA受损的细胞都清除。那些DNA被正确修复的细胞可以继续存活、正常工作且不发生癌变，这也避免了机体浪费能量和营养物质。
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细胞内对于DNA双链断裂的修复，主要有两种机制：“同源重组修复（homology recombination，HR）”和“非同源末端连接修复（non-homologous end joining，NHEJ）”。
细胞DNA双链断裂的两种修复机制，左：非同源末端连接（HNEJ）；右：同源重组（HR）。 （图片来源：Hannes Lans, Jurgen A Marteijn and Wim Vermeulen - CC BY 2.0）
假如我们把一条DNA链当成一幅完整的“清明上河图”的拼图，你花了一个多月终于拼好了这个5米多的拼图，正想拿起来向朋友展示，一不小心，中间断开了。好消息是其它部分完好无损；坏消息是中间断开的那些拼图块，好巧不巧全部掉进了下水道，再也用不了了。那这个时候如果我们想把它还原，该怎么办呢？
如果你有这么长的一幅拼图，突然中间断掉了，该怎么修复呢？（图片来源：AlexHe34 - CC BY-SA 3.0）
如果用“同源重组修复”的方法，就意味着你得找到全部丢失的拼图块——假如你还记得拼图的购买链接，询问商家还有没有一模一样的同款，并请商家把缺失的拼图块再寄过来（当然得加钱），寄过来的拼图块和原先的一模一样，这样你就可以对照着原来的拼图样式，用新的拼图块补全完整的拼图了。
在“同源重组修复”中，断裂的DNA双链在其同源的DNA序列（通常是其姐妹染色单体）的帮助下修复自己。断裂的DNA通过和解旋的同源DNA配对，来修复自己因为断裂而丢失的DNA序列，最终恢复如初。由于在大多数情况下，姐妹染色单体的DNA序列与原DNA序列是相同的，因此对DNA双链的“同源重组修复”很多时候可以被认为是零误差的。然而，“同源重组修复”的发生条件十分有限，只有在细胞周期的G2期和S期才能进行，所以对于不在G2期和S期以及不在细胞分裂周期的细胞，如果DNA断裂，是不能通过“同源重组”这种方式来修复的。
你的“拼图断裂事件”也如此，大多数情况下你不太可能直接得到一模一样的拼图块。很有可能你已经不记得这个“清明上河图拼图”是在哪里买的了，或者它是限量版早就绝版了，又或者老板没有那么好心专门给你寄你断掉的那部分（假定你没钱再完整的买个新的，也没那个能力自己根据清明上河图原图制作全新的拼图）。那么在这种情况下，你就需要另一种修复方法——“非同源末端连接修复”。
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在所有断裂DNA的修复中， “非同源末端连接修复”更加常见。“非同源末端连接修复”不依赖同源的DNA序列，通过多个蛋白质或分子的共同作用，直接将断裂的DNA双链两端做处理后，拉近重新拼接成为完整的DNA双链。由于“非同源末端连接修复”没有依靠同源DNA序列，因此修复好后的DNA，在断裂位置的序列和原先是有差别的，准确度不如“同源重组修复”。但修复后有些小差错终究好过完全不修复，且“非同源末端连接修复”在分裂和不分裂的细胞中都可以进行，因此在整个机体的断裂DNA修复中，“非同源末端连接”起作用的时候更多。
用“非同源末端连接修复”的方法，就好像你直接把你断开的“清明上河图拼图”剩下的部分直接拼合在一起，虽然有缺失，但至少它看起来完整了。
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“非同源末端连接修复”有时被称为基因组的“守卫”，它保证了细胞内遗传物质的稳定性，虽然，如果断裂的位点出现在某个基因中（编码基因的序列在基因组中的占比约为2%），有可能会导致基因突变，诱发癌症。在大量的啮齿动物模型的实验中也证明，如果“非同源末端连接修复”过程中的关键因子（如DNA-PKcs）的基因缺失或突变，会显著增加实验对象的患癌风险。可以说，这种DNA的修复方式在预防细胞癌变过程中起到了不可或缺的作用。
为癌细胞打工的“叛徒”
不过既然正常细胞会用这种修复机制，那么顽强的癌细胞可能更是会使用它。
科学家一直在努力寻找肿瘤对放疗和化疗出现抗性的各种原因。而在2021年，科学家在肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，肝癌的一种）的肿瘤样本中发现了一种新的长链非编码RNA（也称为lncRNA）——NIHCOLE。已经有研究显示，NIHCOLE的过量表达，与肝细胞癌患者的低预后和低存活率相关。而进一步研究发现，NIHCOLE正好是通过促进癌细胞中“非同源末端连接修复”功能，来让癌细胞在面对放疗和化疗的“攻击”时，能够迅速地修复受损的DNA。
随后，研究者在结直肠癌、胃癌、头颈癌、肺癌和乳腺癌的肿瘤细胞中也陆续发现了NIHCOLE表达量上调的现象。而在今年，这些科学家在发表于《细胞·报告》（Cell Reports）的最新文章中，给出了这个分子促进“非同源末端连接修复”更详细的过程。
这次我们把修复DNA比做焊接两根钢管，焊接钢管之前，第一步要做的，肯定是将两根钢管要焊接的部分靠近，并固定住。
焊接钢管的第一步是要固定住钢管，修复断裂的DNA也一样（图片来源：pexels）
对于断裂的DNA双链也是这样，如果不先把断裂的两端加以固定，那么DNA断开后可能就会漂远。这个过程中会有多个蛋白质或分子起作用。首先，2个相同的二聚体蛋白会分别像环一样紧紧钳住DNA断裂的两端，接着一个支架蛋白（APLF）会连接在两端的二聚体上，从而达到将裂开的两段DNA拉到一起的作用，而NIHCOLE能将整个结构继续加固，这样随后的DNA连接工作才能顺利进行。
NIHCOLE和APLF在“非同源末端拼接”中与Ku蛋白合作固定断裂的DNA（De Bragança et al, 2023）
可以说，APLF和NIHCOLE就像“订书钉”一样先将断掉的DNA订在一起，让它们不会跑掉，后续再通过一些蛋白质的作用将DNA的两端黏合在一起，接着撤掉“订书钉”，断裂DNA的修复工作就完成了。
在NIHCOLE高表达的癌细胞中，NIHCOLE极大地促进了细胞中的“非同源末端拼接”。因此，这些癌细胞在面对诸如放疗、化疗这样的强有力的攻击时，能够不断高效地修复受损断裂的DNA，抵御住攻击，顽强地存活。
“浪子回头”？
“非同源末端拼接”作为正常细胞中维持遗传物质稳定性、预防癌变的“守卫”，受人敬仰。可到了癌细胞的麾下，却又开始努力地为癌细胞“打工”，奋力地抵御癌症治疗的“进攻”，不禁令人有些唏嘘。但它还有可能“浪子回头”吗？
当研究者抑制这些肿瘤细胞中NIHCOLE的表达时，再进行放疗和化疗，癌细胞死亡率增大了许多。这为肝细胞癌的治疗提供了一个新的启示：通过抑制NIHCOLE的表达从而抑制癌细胞中的DNA修复机制，进而加强放疗或化疗的效率。当然NIHCOLE的高表达也不是唯一一种增强癌细胞DNA修复机制，从而对放疗和化疗产生一定抗性的例子。今后还需要更多研究来找到更多应对癌细胞DNA修复机制的方法。和癌症的抗争仍然是漫漫长路，但我们也要一步一步走下去。
参考文献：
https://www.mdpi.com/2072-6694/9/7/81
https://www.nature.com/articles/1210868
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7237855/
https://medicalxpress.com/news/2023-01-aggressive-liver-cancer-molecular-staple.html
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