Cell Reports丨张政/鞠斌团队揭示新冠病毒突变株BQ.1.1和XBB.1逃逸原始株疫苗诱导广谱中和抗体的分子机制

2023-05-29 02:05

近日，深圳市第三人民医院（南方科技大学第二附属医院）／深圳国家感染性疾病临床医学研究中心张政／鞠斌研究团队，在Cell Reports在线发表了题为Omicron BQ.1.1 and XBB.1 unprecedentedly escape broadly neutralizing antibodies elicited by prototype vaccination的研究论文，这是该团队在新冠病毒中和抗体研究领域又一重要工作，揭示了原始株灭活疫苗诱导的广谱中和抗体被BQ.1.1和XBB.1逃逸的分子机制和结构基础。

自2021年底首次报道以来，新冠病毒奥密克戎（Omicron）突变株已经持续进化出一系列亚型，如BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4、BA.5和BA.2.75等。当前研究表明突变株BQ.1.1和XBB.1具有更强的逃逸中和抗体的能力，然而其逃逸广谱中和抗体的分子机制尚未明确解析，何种抗体依旧能够保持中和活性尚不清楚，亟待研究。

本研究以原始株RBD蛋白为探针，从三针新冠原始株灭活疫苗接种者中分离鉴定了121株单克隆抗体，系统评估了其中75株抗体的广谱中和活性，大部分中和抗体（89%和91%）依旧能够有效中和Beta和Delta突变株；Omicron出现后，抗体的中和能力显著下降，49%-68%的抗体对BA.1、BA.1.1、BA.2、BA.2.12.1、BA.4/5和BA.2.75保持了中和活性；而对于BQ.1.1和XBB.1，仅有27%和25%的抗体维持了一定的中和能力，并且与原始株毒株相比，中和活性大幅度下降。本研究还通过竞争ELISA预测了中和抗体的结合表位，并分析了各类抗体对突变株的中和特征。综合考虑抗体的中和活性与广谱性，Class 1类抗体VacBB-551表现出高效广谱的中和能力。解析VacBB-551与BA.2-Spike复合物的冷冻电镜结构显示：VacBB-551能够一定程度上耐受作用位点发生突变，如K417N、S477N和T478K，因此依旧有效对抗大部分突变株。然而，VacBB-551对BA.2.75、BQ.1.1和XBB.1的中和活性有所减弱，序列比对和结构分析发现可能是受到RBD区域N460K和F486V/S突变的影响。本研究进一步构建了N460K、F486V/S单点及双点突变的RBD蛋白和假病毒，并测定其对VacBB-551抗体的敏感性。结果显示：在原始株基础上进行单点或双点突变不足以影响VacBB-551抗体的活性；而在BA.2基础上，即更多位点同时发生突变的情况下，N460K、F486V/S突变导致VacBB-551抗体的中和活性下降。本研究一方面从单克隆抗体水平评估了三针灭活疫苗的免疫效果，同时也重点分析了当前两种重要突变株BQ.1.1和XBB.1的中和抗体逃逸程度，并揭示了其发生逃逸的分子机制。本研究中分离得到的高效广谱中和抗体VacBB-551可成为新一代的抗新冠病毒药物候选，后续研究中可通过抗体工程改造进一步提高其对新兴突变株的中和活性。