李蓬，林圣彩，宋保亮，赵世民论文精选 | Cell Symposia肥胖的分子机制和整合生理学

2023-06-30 08:06

能量代谢是关乎人类健康方方面面的基础。无论在西方还是东方国家，肥胖及其相关并发症的发病率都达到了历史最高水平，例如2型糖尿病和非酒精性脂肪肝。因此，了解能量代谢的调节方式在世界范围内具有十分重要的意义。本次研讨会将以强调参与控制能量稳态的细胞和分子机制开始，分五个板块进行专题讨论：

· 脂质代谢和储存

· 肥胖发病机制背后的细胞器和信号传导

· 肥胖和肥胖相关疾病中的跨组织交流——脂肪

· 肥胖和肥胖相关疾病中的跨组织交流——肝脏

· 肥胖和代谢性疾病中的免疫代谢和微生物群

此次细胞研讨会汇集了世界各地的杰出科学家，本期特别推出4位来自中国大陆的演讲嘉宾李蓬院士，林圣彩院士，宋保亮院士和赵世民教授在Cell Press细胞出版社旗下期刊的发文精选，供所有科研工作者学习阅读。欢迎大家踊跃提交摘要，报名参会！

论文精选

李蓬：中国代谢研究概述

在过去的几十年里，中国在经济增长和社会福利方面取得了令人瞩目的巨大进展。但是同时，中国人民也普遍受到营养过剩、缺乏体力锻炼和包括肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝和心血管疾病等在内的代谢紊乱疾病的影响。例如，中国目前是世界上糖尿病患者数量最多的国家（约1.16亿）。国家统计局的调查结果显示，人口老龄化的加剧进一步助长了代谢紊乱疾病的蔓延。另一方面，代谢研究也取得了很大进展。本文简要介绍了我国代谢研究的现状和发展前景，旨在帮助人们进一步理解从实验室到临床的代谢研究。

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林圣彩：AMPK和TOR：细胞营养感知和生长控制的阴阳平衡

AMPK（AMP-活化的蛋白激酶）和TOR（雷帕霉素靶点）通路是相互联系且对立的信号途径，参与感知营养物质和能量代谢以调控细胞生长。AMPK（阴，或 "阴暗面"）因缺乏能量或营养物质而被激活，并抑制细胞生长；TOR（阳，或 "光明面"）因营养物质丰富而被活化，进而促进细胞生长。编码AMPK和TOR复合体的基因几乎能在所有真核生物细胞中被找到，表明这些途径在真核生物进化过程的早期就已经出现了。在多细胞的发展进程中，出现了另外一层由生长因子介导的细胞外生长调节机制，但这些因子往往通过控制营养物质的摄取而发挥作用，因此AMPK和TOR依然是细胞生长控制的基本调节器。在这篇综述中，我们讨论了AMPK和TOR通路的演化、结构和调控途径，以及它们相互作用的复杂机制。

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宋保亮：胆固醇缺乏抑制免疫细胞抗肿瘤作用

2023年5月26日，国科大杭州高等研究院和中国科学院分子细胞卓越中心许琛琦团队联合武汉大学生命科学学院宋保亮院士团队在Cell Press细胞出版社期刊Cancer Cell上发表了题为“Exhaustion-associated cholesterol deficiency dampens the cytotoxic arm of antitumor immunity”的研究成果。该研究通过对人和小鼠肿瘤的分析，发现肿瘤浸润的T细胞有明显的胆固醇缺陷，其原因是肿瘤微环境中富集的氧化型胆固醇改变了SREBP2及LXR活性导致胆固醇不足。胆固醇缺陷导致关键代谢和信号通路的异常从而引发T细胞失能，其中一个标志性表型是自噬引发的细胞凋亡。该研究还发现CD8⁺杀伤性T细胞较CD4⁺辅助性T细胞更加依赖胆固醇，因此胆固醇缺陷对T细胞杀伤性免疫抑制更大。该研究还在实体瘤的CAR-T细胞治疗中测试了T细胞胆固醇正常化策略，展示了LXRβ敲除策略的应用前景。该研究系统性研究了肿瘤微环境中T淋巴细胞的胆固醇代谢状态，为进一步通过靶向胆固醇代谢治疗肿瘤提供了理论基础。

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赵世民：核ATR赖氨酸-酪氨酸化通过激活DNA损伤反应保护心脏免受衰竭的损害

氨基酸失调能通过未知的机制增加心力衰竭（HF）的风险。在这里，我们发现血浆中酪氨酸和苯丙氨酸水平的增加与HF有关。通过高酪氨酸或高苯丙氨酸饲料增加酪氨酸或苯丙氨酸，会加剧横向主动脉收缩和相关小鼠模型的HF表型。敲除苯丙氨酸脱氢酶可抵消苯丙氨酸的作用，表明苯丙氨酸通过转化为酪氨酸而发挥作用。从机制上讲，酪氨酸-tRNA合成酶（YARS）与共济失调症和Rad3相关基因（ATR）结合，催化ATR的赖氨酸酪氨酸化（K-Tyr），并激活核内的DNA损伤反应（DDR）。酪氨酸的增加阻滞了YARS的核定位，抑制了ATR介导的DDR，导致DNA损伤加剧，并提升了心肌细胞的凋亡。通过过表达YARS、限制酪氨酸或补充酪氨酸的结构类似物--酪醇来增强ATR K-Tyr，能促进YARS的核定位并缓解小鼠HF。综上，我们的发现表明，促进YARS的核转位是一种潜在有效的预防和/或干预HF的措施。