Cell | 揭示感觉神经元影响肠道功能的分子机制

胃肠道和消化问题仅在美国就影响着大约300万人的健康，而且这一数字一直在增长。近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“PIEZO2 in somatosensory neurons controls gastrointestinal transit”的研究报告中，来自Scripps研究所等机构的科学家们通过研究揭示了感觉神经元是如何控制机体胃肠道的，相关的研究结果有望帮助我们重塑对机体相关疾病发生机制的理解。

文章中，研究人员利用人类临床数据和动物模型的组合进行研究揭示了，受体PIEZO2能通过感知食物存在和相应减缓肠道运动速度来控制胃部、小肠和结肠的胃肠道运输，这些研究发现有望帮助开发治疗一系列胃肠道疾病的新型疗法，包括炎性肠病和肠易激综合征等。Ardem Patapoutian教授说道，PIEZO2在胃肠道生理学机制中扮演着关键角色，同时其对于正常的肠道功能而言也是非常必要的，Ardem Patapoutian教授因发现PIEZO2及其相关受体PIEZO1对于细胞对机械刺激的反应非常重要而获得了2021年的诺贝尔生理学或医学奖，食物和其它所摄入的内容物都会激活PIEZO2，从而明显减缓肠道的肠道的运输。

肠道运输时间（食物通过胃肠道的速度）对于消化、营养的吸收和废弃物的排出都非常重要，最佳的消化需要最佳的运输时间，太慢机体会发生便秘，太快机体就会面临腹泻风险；截止到目前为止，科学家们对感觉通路是如何引导这一过程的理解非常有限。为此，这项研究中，研究人员决定调查是否来自PIEZO2受体的感觉输入在肠道的运动中扮演着重要角色，PIEZO2蛋白能被机械力或压力所激活，且在机体全身范围内都存在；尽管此前研究人员并未阐明其在胃肠道运动中所扮演的关键角色，但PIEZO2受体也参与到了感知肺部膨胀或膀胱充盈的程度，因此这些受体或许也能帮助检测胃肠道的扩张。

M. Rocio Servin-Vences博士说道，我们想去理解缺乏这种机械感觉所产生的后果，以及并未携带PIEZO2的个体是否会出现胃肠道问题。人类有时（尽管很少）生来就不携带功能性的PIEZO2基因，而对这些个体进行研究或能为揭示该蛋白的功能提供一个窗口，研究人员联合研究后，他们评估了由12人组成的一组研究对象的机体胃肠道健康状况和病史，这些参与者的年龄从9-42岁不等，其携带有PIEZO2基因的非功能性突变体。与普通人群相比，PIEZO2缺陷的个体会报告一系列胃肠道功能障碍，包括肿块和水样便；值得注意的是，其中6名参与者报告其并未感觉到肠道的运动，而5人报告目前正在服药来缓解机体胃肠道的不适感。Servin-Vences博士说道，这些PIEZO2缺陷的个体所描述的胃肠道功能障碍是非常惊人的，这或许就表明，PIEZO2缺陷的个体机体的肠道功能感觉受损，而这会影响其生活质量，而且机械敏感性通道PIEZO2在人类机体的胃肠道生理学和病理学机制中扮演着重要角色。

揭示感觉神经元影响机体肠道功能的分子机制。

图片来源：Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.07.006

为了深入探索PIEZO2是如何控制机体肠道生理学的，研究人员转而对动物模型进行研究，他们发现，当PIEZO2从感觉神经元中移除后，小鼠机体的肠道转运时间就要快得多，其排便频率也会更高，且粪便中的含水量也会更高。因此研究者认为，PIEZO2对于减缓机体的胃肠道运输是非常重要的，当小鼠这些神经元中不含有PIEZO2时，其机体胃肠道的转运速度就会非常快，这或许就会带来重要的后果，因为这表明并没有足够的时间来帮助吸收适当的营养。由于PIEZO2是由多组支配肠道的神经元来进行表达，为此研究人员还想确定哪条神经通路主要负责控制肠道的运输时间，通过利用遗传和病毒工具来选择性地关闭两条神经通路（结神经节和背根神经节）中的PIEZO2，研究人员就发现，背根神经节中的神经元能专门负责控制机体肠道的运动。

令人惊讶的是，来自背根神经节中的神经元（并非来自结神经节）在肠道运动中具有一定的稳态功能，众所周知，结神经节能帮助调节肠道、肺部和心脏中的多种功能，而来自背根神经节中的神经元则被广为人知能支配机体皮肤并探测机体的温度和疼痛感；研究人员还利用荧光成像技术进行研究，结果发现，PIEZO2能控制发生在整个胃肠道中的肠道运动，即从尾部到小肠再到结肠。虽然这只是对感觉神经元控制肠道运动的初步了解，但研究人员表示，其或许开启了很多新的研究问题，以及是否未来研究人员能开发出新型疗法，下一步研究人员计划分析评估饮食、生活方式、压力甚至微生物群落是如何影响这一复杂系统的。从长远来看，如果研究人员能够找到抑制或刺激离子通道的特定药物，那么他们就能调节肠道的运动，这对于机体的胃肠道运动障碍或许会带来非常重要的影响。

综上，本文研究结果揭示了调节机体肠腔内容物转运的机械感知机制，这对于确保机体的适当消化、营养吸收和废弃物移除过程非常重要。

原始出处：

M. Rocio Servin-Vences，Ruby M. Lam，Alize Koolen, et al. PIEZO2 in somatosensory neurons controls gastrointestinal transit., Cell (2023). DOI:10.1016/j.cell.2023.07.006