Redian新闻
>
Nature | 杨海涛/饶子和/何大一合作揭示新冠病毒耐药的分子机制

Nature | 杨海涛/饶子和/何大一合作揭示新冠病毒耐药的分子机制

公众号新闻

2023年9月11日,上海科技大学免疫化学研究所教授杨海涛/免化所特聘教授、清华大学教授饶子和院士团队与哥伦比亚大学何大一(David D. Ho)院士团队在国际学术期刊《自然》(Nature)上,合作发表了新冠病毒的最新研究成果“Molecular mechanisms of SARS-CoV-2 resistance to nirmatrelvir”,揭示了新冠病毒如何利用两种截然不同的途径对治疗药物产生耐药性的分子机制。


新冠病毒(SARS-CoV-2)肆虐全球,对人类健康乃至社会经济都造成了空前影响,如何开发治疗新冠的特效药是科学家们面临的极具挑战性的科学问题。目前,靶向病毒蛋白酶的药物在抗新冠药物中占有举足轻重的地位,如辉瑞公司(Pfizer Inc.)开发的新冠口服药Paxlovid(nirmatrelvir/ritonavir组合,中译名:奈玛特韦/利托那韦),及紧急授权使用的盐野义公司(Shionogi & Co., Ltd.)的药物Xocova(ensitrelvir,中译名:恩赛特韦)等,都是靶向新冠病毒主蛋白酶(main protease,Mpro)的抗病毒药物。

随着靶向病毒蛋白酶药物的广泛使用,新冠病毒作为一种高突变的RNA病毒,是否会对Paxlovid中的抗病毒活性成分奈玛特韦产生耐药性?如果存在耐药的风险,我们将如何应对?这些都是备受关注的重要科学问题。

研究团队曾发现,在奈玛特韦的选择压力作用下,新冠病毒可以通过突变其主蛋白酶上的多个位点获得对奈玛特韦的耐药性,但其背后的精确分子机制仍是未解之谜(Iketani et al., Nature, 2022)。利用病毒主蛋白酶的结构对突变位点进行分析发现,耐药突变E166V、F140L和S144A位于主蛋白酶底物识别口袋的S1位点,L50F突变在S2位点附近,L167F和A193P突变在S4位点,而T21I突变位于S4'位点。综合利用病毒学、生物化学以及结构生物学等多学科交叉手段对以上突变展开研究,本工作首次发现了新冠病毒可以利用两种截然不同的进化途径(如图所示:Evolutionary Routes 1 & 2)对奈玛特韦产生耐药性。

新冠病毒采取两种截然不同的进化途径对临床药物产生耐药性

第一条进化途径涉及主蛋白酶底物结合口袋的S1与S4位点,这些突变可以破坏奈玛特韦与这些位点的结合能力,削弱其对主蛋白酶活性的抑制能力。以其中最突出的E166V突变为例,这个单点突变可以严重破坏奈玛特韦与S1位点的结合,造成耐药水平增加超过200倍。但由于奈玛特韦和天然底物在蛋白酶上的结合位点高度重合,该位点突变也会严重影响病毒自身复制的速率,因此狡猾的新冠病毒同时又进化出第二条进化途径。

第二条进化途径涉及主蛋白酶底物结合口袋的S2与S4'位点,这些点突变会引起病毒主蛋白酶的活力增加。如位于S2位点的L50F突变和位于S4'位点的T21I突变,它们虽然主要并不影响奈玛特韦的结合,但却可以增强病毒主蛋白酶自身的活性。最终新冠病毒可同时采纳两种进化途径,形成T21I/E166V或者L50F/E166V双突变,在逃逸抗病毒药物攻击的同时又能够保持自身的复制和传播能力。除此之外,本工作还对另外一种靶向主蛋白酶的抗新冠药物恩赛特韦展开了研究,发现新冠病毒也可通过上述耐药机制对恩赛特韦产生耐药,这说明该耐药机制很可能具有普适性。

为了寻求解决病毒耐药的办法,研究团队进一步探索了各种小分子抑制剂与新冠病毒主蛋白酶的结合模式,发现以前报道过的一种天然产物抑制剂与蛋白酶的结合模式与上述临床药物的结合模式截然不同,而在后续的测试中也发现上述病毒的突变体尚未对该天然产物产生耐药性。这表明为了解决当前抗新冠药物在临床使用中产生潜在耐药性问题,后续可能还需要开发针对同一靶点不同结合模式的新型抑制剂,或是针对不同靶点的抑制剂,这些发现也为今后开发新一代抗病毒药物奠定了理论基础。

本项工作由上海科技大学、哥伦比亚大学、南开大学和重庆医科大学等多家单位合作完成,上海科技大学为第一完成单位。上海科技大学博士研究生段胤凯、硕士研究生周浩、南开大学副研究员刘祥、哥伦比亚大学Sho Iketani博士、重庆医科大学博士后林萌萌(上海科技大学访问学者)为论文的并列第一作者。上科大免化所和生命学院双聘教授杨海涛、哥伦比亚大学何大一院士为本论文共同通讯作者。晶体衍射数据收集在上海同步辐射光源和英国Diamond光源完成。

文章链接:
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06609-0


会议推荐

会议详情














会议名称:2023(第14届)细胞与基因治疗研讨会

暨抗体工程与创新免疫治疗技术论坛

主办单位生物谷、梅斯医学、同济大学附属同济医院、南京可缘

大会时间:9月22-23日

会地上海 

大会规模:1500人

2010年至今,生物谷联合各合作单位已经顺利召开了13届细胞与基因治疗研讨会与全球致力于细胞治疗行业同仁们一同成长沉淀,在提供行业信息交流平台的同时,也为基础研究提供了技术/产品等产业化的孵化平台。


基于此,本届会议继续以转化医学为切入点,以基础研究与临床应用相结合,针对细胞治疗的临床前沿研究、临床监管、治疗规范、细胞治疗安全性,免疫细胞新型疗法、实体瘤治疗、干细胞与癌症、抗体药物、核酸药物、基因编辑、肿瘤免疫治疗等热门议题进行讨论,邀国内外产学研医专家共聚,共绘产业发展新蓝图!

长按识别二维码


立即报名参会






微信扫码关注该文公众号作者

戳这里提交新闻线索和高质量文章给我们。
相关阅读
nature | 杨海涛/饶子和/何大一团队合作揭示新冠病毒对Paxlovid耐药的分子机制四项关键指标均已增高,提示新冠病毒正在美国酝酿一场新的疫情Nature Commun.|复旦大学服部素之:合作揭示神经性疼痛相关的P2X4受体别构抑制的机制Cell | 揭示感觉神经元影响肠道功能的分子机制MedComm | 上科大与复旦合作揭示基因编辑ACE2阻断多种人冠状病毒感染Nature子刊|复旦大学孔星星/刘铁民:合作揭示非酒精性脂肪性肝炎中骨骼肌细胞和肝脏发生代谢对话的新机制Cell Metabolism | 中山大学潘超云/姚书忠/刘军秀团队联合揭示酪氨酸分解代谢调控卵巢癌化疗敏感性的分子机制WC: ?carry on the struggle, until, in God’s good time那河畔的金柳是夕阳中的Science | 何跃辉团队揭示核定位的α-酮戊二酸脱氢酶复合体调控组蛋白去甲基化的分子机制深入了解新冠病毒进化系列之七:新冠病毒对治疗的耐药性进化Nature | 耶鲁医学院团队揭示PLSCR1是对抗新冠病毒感染的重要细胞防御因子iconic Chinese poet Xu Zhimo, n his grandson Tony HsueLife | 揭示糖尿病药物二甲双胍延长健康寿命背后的分子机制四项关键指标均增高,提示新冠病毒正在美国酝酿一场新的疫情?没有原则地天真地相信/有一次该隐和亚伯在田间劳作/大唐明君的李世民J. VIROL. | 武汉病毒所/抗病毒中心揭示裂谷热病毒感染机制深入了解新冠病毒进化系列之四:新冠病毒进化的首要推动力——传播性(transmissibility)这个本班竟然没人讨论?Nature:不可避免的(unavoidable )南极西部冰盖融化会在21世纪内实现MBE | 中国学者揭示新冠病毒变异在宿主内/间的拮抗演化特性Nature子刊 | 李海涛/李文辉/王大亮揭示Spindlin1-HBx互作调控乙肝病毒微染色体状态切换与转录活化的表观机制Nature Communications | 崔胜/袁硕峰团队联合在线发表有关新冠病毒药物新靶点的确证和小分子抑制剂筛选工作Nature Communications | 柯莎课题组/黄永棋课题组合作揭示小分子调控tau蛋白相分离和聚集的机制Cell Reports |吴虹/李程团队合作揭示PTEN通过PU.1调控造血系统谱系可塑性的细胞和分子机制当你老了Nature | 上海药物所徐华强/赵丽华团队揭示B类GPCRs新型小分子药物靶点的偏向性激活机制Nature Genetics|胡家志课题组揭示黏连蛋白Cohesin功能缺失导致致癌基因突变的分子机制美国入境档案--王造时。朱透芳Cell Reports | 吴虹与合作者揭示PTEN通过PU.1调控造血系统谱系可塑性的细胞和分子机制Nat Commun|中国医学科学院和香港大学合作揭示SARS-CoV-2 SUD 结构并提出新抗病毒策略Nat Commun | 秦成峰/王红梅团队揭示寨卡病毒感染影响胎盘发育的分子机制Cancer Research | 郑晓峰揭示SUMO化修饰通过调控液-液相分离来影响NHEJ修复效率和肿瘤细胞耐药的分子机制Nature | 科学家揭示促进癌细胞对铁死亡易感背后的特定分子机制Nat Commun丨李海涛/李文辉/王大亮合作揭示乙肝病毒微染色体状态切换与转录活化的表观机制Nature | 杨海涛/何大一团队揭示新冠病毒耐药的分子机制1篇Nature和两篇Nature子刊揭示血液因子PF4让大脑返老还童之谜Nature | 饶子和/裴钢点评!上海药物研究所破解GPCRs的激酶招募及偏向性信号转导机制
logo
联系我们隐私协议©2024 redian.news
Redian新闻
Redian.news刊载任何文章,不代表同意其说法或描述,仅为提供更多信息,也不构成任何建议。文章信息的合法性及真实性由其作者负责,与Redian.news及其运营公司无关。欢迎投稿,如发现稿件侵权,或作者不愿在本网发表文章,请版权拥有者通知本网处理。