深入了解新冠病毒进化系列之四：新冠病毒进化的首要推动力——传播性（transmissibility）

2023-10-10 00:10

接上篇，翻译时语言尽可能与原文保持一致。括号中的橙色语句和最后一段概括和讨论为本公众号译者的理解，仅供参考。

四、新冠病毒进化的首要推动力——传播性

1、新冠病毒内在传播性(intrinsic transmissiblity)的进化

寄生生物通常存在于宿主种群中，宿主种群是一个高度碎片化的环境，拥有着（一个个）分离且短暂的生境（habitats）。在宿主种群中，寄生生物的内在传播性是一个关键的适应性要素（fitness element），特别是对于病毒等专性寄生生物（obligate parasites）来说。通常引起急性感染的病毒，因为传染期很短，所以较高的传播性才是其至关重要的性状（trait）（图1）。在这类病毒中，传播性（transmissibility）——通常被表示为“净繁殖数”（net reproduction number），即Rt：每个病例在一个群体中产生的继发感染总数——被认为与病毒在宿主种群水平上的适应性（fitness）非常接近。因此，这类病毒朝向更高的传播性不断进化，可以理解为一个（使病毒）适应性最大化的简单直观的进化过程。

图1. 影响病毒传播性的关键因素：内在传播性、免疫逃逸、与传染性相关的时间因素（例如传染性开始时间和传染性持续时间）。

（病毒）传播过程可分为三个步骤/阶段：1、病毒从感染的宿主中脱落；2、病毒在宿主外环境中生存和移行；3、病毒在大的生物受体（新宿主）中建立（感染）。自然选择能够作用于病毒的一些特定性状（traits），这些性状可促进（病毒传播过程中）每一个步骤（的完成），因此（具有）“传播增强”（transmission-enhancing ）（效果的病毒）性状不断进化，其结果就是（病毒）内在传播性得到提高（图2）。

图2. 进化的病毒性状（traits）作用于可以影响新冠病毒传播的机制因素，进而影响病毒的内在传播性。这些性状的进化可最终增加病毒的传播性。

病毒的某一性状（trait）被优化，例如，“新冠病毒与ACE2受体相互作用”（即新冠病毒进入细胞的主要方式）这个性状，其被优化后将通过两种途径造成病毒的传播性增加：1、通过增加被感染细胞的数量进而提高传染性，如此感染者黏膜分泌物的病毒载量也会增加（图2左侧）；2、增强病毒谱系在新宿主中建立感染的能力（图2右侧）。（在现实中，该性状得到优化的例子是）S蛋白出现的突变能稳固及加强病毒与ACE2受体结合，这在D614G突变中首次被观察到。后来，研究人员发现Alpha、Delta和Omicron等VOC携带的突变可以进一步增强（病毒与ACE2受体的）结合，最好的例子是发生于受体结合域（RBD）的N501Y突变。

新冠病毒通过（S蛋白）介导膜融合进入宿主细胞，其中一个必须环节是——S蛋白被剪切。在雪貂模型中，弗林蛋白酶剪切位点的插入对感染新冠病毒是必须的。Alpha和Omicron的P681H突变，及Delta的P681R突变，使S蛋白几乎完全被剪切开来，从而让病毒更容易进入宿主细胞，最终有利于（病毒）内在传播性的增加。总之，这些能提高（病毒与）受体结合以及S蛋白剪切（效率）的突变，似乎都能增加病毒的传染性（infectiousness）（即感染容易传播给新宿主的程度）和感染力（infectivity）（指病原体侵入、生存和繁殖的能力），并促进各（变异株）谱系的传播。核衣壳蛋白（R203K+G204R）突变可增强（病毒）复制（replication）和传播性（transmissibility）。在Alpha变异株中，发生在S蛋白区域之外的进化/变异，似乎可使N、ORF9b和ORF6基因的亚基因组RNA（subgenomic RNA）水平增高，从而导致（Alpha变异株）先天即具有免疫逃逸和传播增强特性。

病毒还可以通过对某个组织/器官嗜性的进化来增强传播性，从而使该组织/器官成为更有利于病毒传播的平台。与能够感染支气管和肺细胞的祖先株不一样，Omicron BA.1进化得偏好在鼻咽处高效复制，鼻咽处对于进入（体内的）气溶胶来说是一个更为有利的位置（有利于感染建立）。研究发现，BA.1在体外支气管培养物中的复制要比其它VOC更快，但在肺细胞中复制得较差。

病毒粒子在宿主体外的稳定性也是（病毒）内在传播性不可或缺的一个组成部分，可能会很大程度上影响病毒的适应性。研究人员发现，新冠病毒停留在气溶胶中的能力因大流行谱系的不同而存在差异。有关气溶胶稳定性的研究表明，Alpha和Beta病毒粒子的气溶胶半衰期比祖先谱系更长，而Delta和Omicron病毒粒子的气溶胶半衰期则与祖先株相当（但该研究也表示病毒粒子稳定性的变化可能并不能解释病毒传播增强）。另外有研究显示，在气溶胶中所有VOC病毒粒子的寿命都极低且（存活时长）相似，这进一步表明，除非进化的谱系间存在相当大差异，否则病毒粒子在气溶胶中的稳定性可能不是（新冠病毒）传播性进化的关键因素。

图3. 受到病毒进化影响的新冠病毒的传播增强特征（transmission-enhancing properties）及其对重要流行病学参数和群体结果（population outcomes）的影响。

除了本身更具有传播性外，病毒还可以通过延长传染性（infectiousness）使净繁殖数(Rt)最大化。一个宿主，传染性存在时间越长，其造成的二代感染就越多，即Rt增加。因此，传染性持续时间（duration of infectiousness）本身就是一种可进化的性状（trait）。

考虑到内在传播水平相同的两种病毒，如果一种病毒传染性开始得更早，那么这种病毒可能比另一种病毒传播得更快。潜伏期（latent period）是一个流行病学属性，表示从“个体被感染”的一刻到“个体开始对他人有感染性”一刻，两个时间点的间隔。潜伏期更短，意味着宿主被感染后不久就可感染他人，这样在Rt不变的情况下，可导致疫情陡然升高。与Delta相比，Omicron BA.1传染性开始得更早（潜伏期更短），尽管它的传染性持续时间较短。

2、新冠病毒在免疫人群中的传播性：免疫逃逸的进化

众所周知，RNA病毒表现出相当大程度的抗原进化——在编码免疫靶点的基因组区域可以发生适应性改变。抗原漂移（antigenic drift）通常导致（病原体）免疫逃逸——即（宿主）体液免疫和细胞免疫无法再识别和中和病原体。在免疫空白人群中，病毒的内在传播性是最主要的适应属性，但在高度免疫的人群中，病毒“战胜宿主抵抗力的能力”变得与病毒“适应性决定因素”一样重要。（要知道）即使一种高度传播的病毒也无法在具有抵抗力的宿主种群中扩散。但是，免疫逃逸突变则允许病毒重复感染已免疫的个体，从而成功地为（免疫）逃逸谱系开辟出新的生态位（niche）——重复感染生态位（the niche of reinfections）。

2020年末，在VOC Beta和Gamma中发现了新冠病毒抗原进化的迹象，研究证明，Beta和Gamma携带的突变能够降低抗体的识别和中和，尤其是E484K突变。来自南非和巴西（首次鉴定出Beta和Gamma的国家）的早期发病率数据分别显示，相较于流行着其它谱系的地区，南非和巴西的重复感染率都更高，这说明免疫逃逸突变具有重要作用，可以（使逃逸谱系）在免疫人群中保持高传播性。

2021年秋，Omicron的出现使人们很快认识到该变异株引发重复感染的能力远超其之前的任何变异株。VOC毒株在S蛋白上的许多主要突变，其实是位于与中和抗体结合最为有效的RBD和氨基酸末端结构域内。深度的突变筛选研究提供了丰富的数据，显示出这些（位于RBD及氨基酸末端结构域内的）突变增加了（病毒）与ACE2结合的亲和力以及（病毒）逃脱抗体结合的能力。特别是E484位点（氨基酸可变为K、P或Q）和N501位点（氨基酸可变为Y或T）分别对血浆抗体中和性以及（病毒与）ACE2结合的亲和性具有重要影响。

Omicron最早的两个谱系（BA.1和BA.2）具有30多个氨基酸的取代和数个缺失/插入突变，它们与早期VOC有着显著的进化分歧。在Omicron子代谱系中出现的新突变同样地主要集中在RBD，导致无论是自然感染人群还是疫苗免疫人群，他们的血清中和抗体效价都出现了显著下降，但是这些突变对于（病毒）结合ACE2的亲和性方面只有微小的影响。相对于早期的Omicron谱系，BA.4和BA.5谱系后代在RBD上出现了（包括L452R和F486V在内的）进一步突变，这些突变对（病毒的）免疫逃逸特性也做出了显著贡献。与BA.1和BA.2相比，无论是疫苗接种人群，还是加强接种人群，他们的血清对这些谱系（BA.4和BA.5的子代谱系）的中和作用均发生了下降。

这些具有高度分化并且（可免疫）逃逸的变异株在S1亚单位（包含了RBD和N端结构域）共享大量的突变，显示出强烈的适应性进化的信号，主要表现为，这些谱系——特别是Omicron出现之后的谱系——在免疫人群中的传播能力变得更强。可以预见，这些（变异株上的）突变也与（病毒的）适应性增强有关。

“细胞免疫逃逸”对病毒进化的驱动作用没有“体液免疫逃逸”对病毒进化的驱动作用那么明确。大多数的T细胞表位在野生型毒株和VOC中没有改变。有研究发现，S蛋白上的P272L突变造成（病毒对）一个主要T细胞表位的免疫逃逸，另外，其它几个发生在T细胞表位上的突变也可以降低或者直接阻止MHC-Ⅰ类分子的抗原递呈。

除自然免疫外，疫苗免疫也是免疫逃逸的一个驱动因素。新冠病毒（与其它病毒的）关键区别，尤其在于注射接种后缺少黏膜免疫（这个保护作用）。因为（接种疫苗后发生的感染）病毒仍然可以在上呼吸道黏膜处复制并传播，所以疫苗免疫在驱动新冠病毒进化方面的作用可能不如自然感染的驱动作用那么显著（疫苗接种后不激发黏膜免疫，因此作用于病毒的选择压力有限）。（疫苗免疫）与自然感染的另一个重要区别是，大多数普遍使用的疫苗（在设计上）都只针对非常狭小的抗原区域——即S蛋白，甚至是只针对RBD。这自然将逃逸压力的推动力限制在了这个（狭小的）区域中（即疫苗免疫对病毒施加的选择压力只作用于病毒上有限的特定区域，因此作用于病毒的选择压力有限）。与疫苗免疫相关的（病毒）免疫逃逸已经在Beta和Omicron中被发现，预料之中的是（病毒出现了）针对RBD诱导抗体的集体逃逸。（病毒）针对疫苗接种所激发的体液免疫的逃逸现象在Delta中也得到进一步证实。虽然（新冠病毒）祖先株的大规疫苗模接种可能会产生更加恒定且更容易预测的免疫压力，但是病原体的传播和不断进化使得自然免疫才是一种更有活力的选择力量。免疫环境的不断变化意味着，一种能从其所处免疫环境中高度逃逸的变异株，在任何时候都能够在人群中快速传播，并很可能战胜那些会触发（人群）免疫的变异株（即不具有免疫逃逸能力的变异株）。

“免疫力逐渐弱化”是免疫保护作用随时间推移而出现降低的现象，也是新冠病毒的免疫特征，“免疫力逐渐弱化”可能是延缓病毒免疫逃逸在人群水平进化的因素之一。因为免疫力是逐渐弱化的，因此对再感染具有完全抵抗力的个体通常会少于对再感染只有部分免疫的个体，故而，本身就可以传播的病毒谱系在非免疫空白人群中，即使不发生免疫逃逸，也可以保持较高的适应性。

概括和讨论：传播性是新冠病毒进化的首要推动力。病毒的传播性涉及“内在传播性”、“免疫逃逸”、“传染性出现时间”、“传染性持续时间”等多个方面，因此传播性是一个由众多元素组成的整体概念。

在免疫空白人群中，传播性进化主要探讨的是病毒内在传播性的改变。病毒的内在传播性与病毒的“传播增强”性状（traits）有关。例如，病毒-受体（ACE2）结合、S蛋白剪切、器官/组织嗜性、气溶胶稳定性等，通过“优化/进化”这些性状，可以生成一些有利于病毒传播（包括宿主排毒、外环境生存、在新宿主内建立感染三个阶段）的因素，具体表现为病毒更易进入宿主细胞、病毒在体内更有利部位复制、病毒载量增加、体外稳定性提升等。因此，病毒“传播增强”性状优化/进化的最终结果是，病毒的内在传播性得到了增强。

在免疫人群中，传播性还受到免疫逃逸影响，因此免疫逃逸是关系病毒传播性进化的另一个重要因素。免疫逃逸和传播性进化的关系如下：病毒在免疫压力作用下产生了突变，突变造成了抗原漂移，抗原漂移导致了免疫逃逸，免疫逃逸改变了病毒的传播性，进而造成特定（逃逸）谱系流行水平升高以及人群重复感染率上升。关于突变，大流行至今，新冠病毒特别是VOC出现的突变大部分集中在S蛋白上，更精确一些，集中在S蛋白的RBD和NTD（N-末端结构域）内，其中一些突变已被证实赋予了病毒显著的免疫逃逸能力。从免疫机制来看，体液免疫逃逸对新冠病毒传播性进化的驱动作用比细胞免疫逃逸更清晰明确；从产生免疫的方式来看，自然免疫引发的免疫逃逸对新冠病毒传播性进化的影响可能比疫苗免疫引发的免疫逃逸对新冠病毒传播性进化的影响更显著。

总之，病毒进化的表现首先是传播性增强，反过来也可以说传播性是病毒进化的首要推动力。

来源：公卫博士漫谈病毒防控

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