深入了解新冠病毒进化系列之七：新冠病毒对治疗的耐药性进化

2023-11-06 07:11

接上篇，翻译时语言尽可能与原文保持一致。括号中的字号较小的橙色语句和最后一段概括和讨论为本公众号译者的理解，仅供参考。

七、新冠病毒对治疗的耐药性进化

通常，当一种抗病毒药物无法有效抑制病毒，即抗病毒药物存在时病毒仍可复制，此时便出现了耐药性。任何新出现的突变，哪怕仅赋予（病毒）部分耐药性，都将使携带这些突变的（病毒）谱系具有竞争优势，能够帮助该（病毒）谱系胜过其它不具备耐药性的变异株。此类治疗失败直接（导致）感染者体内出现“获得性耐药”（acquired resistance）（的情况），从而削弱甚至消除了（药物的）抗病毒特性。如果获得性耐药（病毒）谱系随后被传播——这种现象则被称为“传播性耐药”（transmitted resistance），这可能会迅速提高耐药突变在宿主种群中的（存在）频率。耐药病毒的传播取决于“正在接受药物治疗的个体，其排出耐药病毒的强度”、“耐药病毒相对野生型病毒的传播性（高低）”以及“治疗方案”。

抗病毒药物的耐药一直困扰着（人们对）许多病毒性感染的治疗，其中最突出的例子是HIV、HCV和流感病毒，其它冠状病毒也有对抗病毒药物耐药的报道。对流感病毒进化现象的研究表明，耐药病毒在治疗开始时即可迅速出现，较高的病毒载量和较长时间的病毒血症增加了耐药突变在病毒谱系中固定的可能。此外，当采用单一疗法时，耐药性发生的门槛是比较低的，而组合疗法可以极大地提高（产生）耐药性的门槛，这表明抗病毒药物联合用药治疗策略或单克隆抗体联合用药治疗策略都要优于单一用药的治疗策略。

（人们）尝试使用不同的抗病毒方案去救治新冠肺炎患者。最初，这些（抗病毒方案）包括单克隆抗体、多克隆抗体，以及已研制出来对抗其它病原体的特异性抗病毒药物，例如瑞德西韦。2021年12月，两种新（研发）的专门针对新冠病毒的抗病毒药物（Paxlovid和Molnupiravir）几乎同时获得（FDA）许可。体外研究显示，（病毒可以通过）多种进化途径造成新冠病毒对瑞德西韦耐药，这展现出了耐药性发生的潜力以及需要在临床研究中去调查体内耐药（产生）的意义。此外，两项独立的体外研究均表明，新冠病毒能发展出对Paxlovid活性组分“奈玛特韦”（Nirmatrelvir）的耐药。

在病毒进化的背景下，新药Molnupiravir的具体作用机制值得进一步关注。这类诱变抗病毒药物的作用机制属于致死性诱变，通过将突变率（mutation rate）增高到（病毒所允许的复制）错误阈值（error threshold）之上，将病毒推向灭绝。（如果服用这类药物的）患者依从性较差常常会导致病毒在超突变（hypermutation）环境里无法被迅速抑制，因此可能会产生混杂且丰富的病毒变异株，进而可能激发病毒在宿主体内快速进化。如此快速的进化可能会有助于保真性更高的突变体（Higher fidelity mutants）出现，它们对Molnupiravir的诱变作用具有更强的耐药性，可能会造成（病毒复制时）转换（transitions）显著多于颠换（transversions），尽管以前（有研究显示，）对诱变类药物耐药的高保真变异株（High-fidelity variants）在其它方面显现出的适应性较低。

实验结果表明，在新冠病毒特异性单克隆抗体存在的情况下，体外传代后的新冠病毒S蛋白会出现耐药突变。随着耐药突变的出现，接受过单克隆抗体单一疗法治疗的患者体内，新冠病毒表现出以免疫逃逸、复制动力学改变、病毒载量上升期变长以及临床症状反弹为特征的活跃的进化（态势）。另一方面，在轻度或中度新冠肺炎病人中，（新冠病毒）对单克隆抗体（如Bamlanivimab）的耐药性会在与Etesevimab单抗联合使用时，出现显著降低。科研人员对多克隆抗体也进行了研究，并定位出了（新冠病毒对多克隆抗体的）逃逸进化，表明尽管具有靶向不同表位的抗体（即多克隆抗体），（新冠病毒的）逃逸仍然可能发生。

虽然体外实验数据，尤其是临床数据依然非常缺乏，但是评估宿主范围内和人群范围内耐药出现风险，对于保持新冠病毒抗病毒药物的长期有效性至关重要。对其它病毒（如HIV）抗病毒治疗的长期经验表明，联合治疗可以最大限度地降低耐药突变体（resistant mutants）出现。

概括与讨论：新冠病毒的特异性抗病毒药物包括单克隆抗体和多克隆抗体（均为针对病毒S蛋白的中和抗体类药物）、Paxlovid（病毒M pro/3CL pro抑制剂）和Molnupiravir（病毒RdRp抑制剂-属于核糖核苷类似物）等。

Paxlovid实际包括两种药物成分——Nirmatrelvir和Ritonavir。Nirmatrelvir是新冠病毒的主要蛋白酶（main protease, M pro，在很多文献中也被称为3C样蛋白酶——3C-like protease，3CL pro）抑制物。M pro/3CL pro对于病毒的复制非常重要，它参与病毒多聚蛋白的切割，切割后生成多个非结构蛋白（NSP）。因此M pro/3CL pro抑制物（Nirmatrelvir）可以直接抑制病毒的复制。Ritonavir是HIV-1的蛋白酶抑制物，也是细胞色素P450（CYP）3A亚家族抑制剂。Ritonavir对新冠病毒并没有直接的抗病毒作用（尽管它最初是一种用来治疗HIV-1感染的药物），它通过抑制肝脏中的CYP3A酶，避免CYP3A快速降解Nirmatrelvir，从而提高和延长Nirmatrelvir的活性水平。

Molnupiravir是一种具有抗病毒作用的前药（prodrug），在体内被代谢成为胞嘧啶核糖核苷类似物——N-hydroxycytidine（NHC），其被细胞吸收并被磷酸化后生成有活性的核糖核苷三磷酸（NHC-TP）。新冠病毒RNA聚合酶（RdRp）在合成病毒RNA时，会误把NHC-TP作为底物掺入至病毒RNA中，导致病毒基因组中积累的复制错误（有害突变）越来越多，最终阻断病毒的复制。

无论使用哪一种药物，长时间使用或是使用不当，都会导致病毒耐药突变以及携带耐药突变的准种/毒株产生。相对来说，多种药物联用（组合用药/鸡尾酒疗法）比仅使用单一药物，耐药毒株的出现难度会有所提升，但耐药性的出现仍不可避免。从HIV-1的抗病毒治疗史来看，战胜病毒的决定性力量是人类自身的免疫力，抗病毒药物只是起到或多或少的辅助作用。

来源：公卫博士漫谈病毒防控

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来源: qq

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