ESC 2023 | EMPEROR试验提示，心衰患者进行恩格列净长期治疗不产生耐药性，停药可导致不良事件发生率增加

在心力衰竭患者中，肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂均具有较好的疗效。推荐药物的疗效是在假设长期给药不产生耐受性的基础上，对可耐受患者无限期地维持药物治疗所得出的结果。

然而，许多心力衰竭治疗药物会产生耐药性。进行停药试验可确定药物疗效的持久性，但目前大多数戒断试验为观察性研究，存在设计缺陷，无法确定观察到的事件发生率差异是与停药相关，还是与停药原因相关。在无临床停药指征的患者中，按研究要求盲法停药或有助于评估药物持久性。

在EMPEROR-Reduced和EMPEROR-Preserved试验中，心力衰竭患者被随机双盲分组，分别接受安慰剂或恩格列净10mg/d治疗，中位治疗时间分别为16个月和26个月。按照试验设计，在治疗1-3年后，完成双盲治疗的所有患者，按研究规定停用药物约30日，并对比了停用恩格列净和安慰剂治疗患者的多项临床指征，以明确患者是否会对SGLT-2抑制剂产生耐药性。

在研究中，主要评估了以下临床指标：（1）与试验结束前90日至双盲治疗结束期间相比，30天停用期间的心血管死亡或心力衰竭住院风险；（2）在最后一次双盲治疗随访和30天停药随访期间评估堪萨斯城心肌病问卷临床总评分（KCCQ-CSS）。此外，在最后一次双盲治疗随访时和30天停药随访时进行以下体格检查和实验室评估：收缩压、体重、血红蛋白和红细胞压积，表皮生长因子受体，NT-proBNP，尿酸，空腹血糖，血清白蛋白，血清钠、钾和碳酸氢盐。

7293例患者在试验结束前90日接受双盲治疗（安慰剂3623例，恩格列净3670例)；6799例患者完成了双盲治疗，并提供了停药后数据（安慰剂3381例，恩格列净3418例)；3981例患者完成了约30日的停药，并接受了临床和实验室评估（安慰剂2020例，恩格列净1961例)。与最初随机分组的全部患者队列相比，存活至参与试验停药阶段患者的心力衰竭严重程度较低，合并症较少或较轻。安慰剂组和恩格列净组基线特征相似（表1）。

表1 基线特征

从试验结束前90日至双盲治疗结束，恩格列净组患者的心血管死亡或心力衰竭住院年化风险低于安慰剂组（分别为10.7/百人年[95% CI，9.0-12.6]和13.5/百人年[95% CI，11.5-15.6]；风险比[HR]=0.76 [95% CI，0.60-0.96]）。

停药30天随访显示，停用恩格列净组患者的心血管死亡或心力衰竭住院风险增加，但停用安慰剂组患者的心血管死亡或心力衰竭住院风险未增加（分别为17.0/百人年[95% CI，12.6-22.1]和14.1/百人年[95% CI，10.1-18.8]；HR=1.18）（图1）。

图1 心血管死亡或心力衰竭住院年化风险

停用恩格列净组患者风险变化显著，HR为1.75（95% CI，1.20-2.54），P=0.0034；停用安慰剂组患者风险变化不显著，HR为1.12[95% CI，0.76-1.66]），P=0.068（图2）。

图2 风险变化

在停药30日时，与停用安慰剂组患者相比，停用恩格列净组患者的KCCQ-CSS评分下降1.6±0.4（P<0.0001，图3）。

图3 KCCQ-CSS评分

此外，停用恩格列净组患者的空腹血糖、体重、收缩压、估算肾小球滤过率、NT-proBNP、尿酸和血清碳酸氢盐水平均升高，血红蛋白和红细胞压积降低（P<0.01；图4）。

图4 体格检查和实验室评估

研究表明，恩格列净对心力衰竭患者的疗效持久，但这种疗效在停药后迅速消退。研究提示，在长期治疗过程中，恩格列净不会产生耐药性，即使短时间停药也可能产生不良结局。

参考文献

[1]Milton Packer,et al. Blinded Withdrawal of Long-Term Randomized Treatment With Empagliflozin or Placebo in Patients With Heart Failure. Circulation. 2023 Sep 26;148(13):1011-1022.