ESC 2023 | NATURE-PARADOX试验显示，LDL累积暴露量与动脉粥样硬化性心血管事件绝对风险相关

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是由LDL和其他含载脂蛋白B（ApoB）的脂蛋白随着时间的推移逐渐滞留在动脉壁内引起的。因此，LDL的生物学效应取决于暴露的程度和持续时间。

将随时间测量的LDL水平相加以计算累积的LDL暴露量，可以创建一个生物标志物，该标志物可以捕获LDL生物效应的大小和持续时间。是否可以评估累积的斑块负担，跟踪斑块进展，并评估任何年龄的动脉粥样硬化性心血管事件的绝对风险有待进一步研究。

如果LDL的累积暴露量确实可以准确估计任何年龄段心血管事件的绝对风险，那么它也可以用作治疗目标，用于指导每个人所需的LDL降低量，以保持其累积的斑块负荷低于发生动脉粥样硬化性心血管事件的阈值。

该研究的主要目的是验证无论血浆LDL水平或发生累积暴露的年龄如何，LDL累积暴露量决定了主要心血管事件的绝对风险。次要目的为评估动脉壁损伤的其他原因如何影响LDL累积暴露与动脉粥样硬化性心血管事件风险之间的关系。

基于英国生物样本库UK Biobank，研究纳入了424252例患者，这些患者至少有过1次血浆LDL-C测量，30岁之前无心肌梗死、缺血性卒中或有糖尿病病史。

LDL的累积暴露量通过比较每位受试者入组时的LDL水平与研究人群中年龄和性别特定的中位水平来计算的，并引用以下两个简化假设：①所有同性受试者的LDL水平随时间变化的轨迹相似；②观察到的每位受试者与人群中位LDL的比例差异在整个人生中是恒定的。

研究筛选出在全基因组水平上与血浆LDL-C和载脂蛋白ApoB水平相关的100个独立遗传变异，并根据由这些遗传变异组成的遗传工具变量进行随机分组。

研究的主要结局：主要冠状动脉事件（MCE），定义为首次发生致死性或非致死性心肌梗死，或冠状动脉血运重建。使用比例风险模型进行事件发生时间分析。

图1 研究设计

研究最终纳入424252例患者，随访17025506.6人年，其中28914例患者经历了首次MCE。除脂质或脂蛋白水平外，其他基线特征无明显差异。基线特征如表1 所示。

表1 基线特征

在LDL水平方面，高LDL组与平均LDL组的差值为0.25 mmol/L，与低LDL组的差值为0.62 mmol/L；在LDL累积暴露方面，高LDL组与平均LDL组的差值为12.9mmol-年，与低LDL组的差值为29.5 mmol-年。

在主要结局方面，相同年龄，LDL水平越高，MCE风险越大（图2左）。而在相同LDL累积暴露下LDL水平和MCE风险无关（图2右）。

图2 主要结局

该研究进一步分析了遗传易感性对ASCVD的影响。结果显示，相较于无家族史的患者，有冠心病家族史的患者MCE发生风险显著增加，无论是以年龄还是LDL累积暴露为时间尺度。

另外，该研究还分析了其他引起动脉壁损伤的因素对ASCVD风险的影响，例如2型糖尿病和吸烟。结果显示，2型糖尿病和吸烟均明显增加了MCE发生风险，无论是以年龄还是LDL累积暴露为时间尺度。

该研究结果证实了累积暴露假说，即无论血浆LDL或达到累积暴露的年龄如何，在任何时间点动脉粥样硬化性心血管事件的绝对风险是由LDL的累积暴露决定的。

因此，LDL的累积暴露可以作为一种独特的生物标志物，以评估个体累积斑块负荷的大小，跟踪斑块进展，并评估相应的ASCVD在任何年龄的绝对风险。另外，该研究结果也证实，LDL的累积暴露也可以作为治疗靶点，以指导每个人降低多少LDL才能使其LDL累积暴露量和由此产生的斑块负荷低于心血管事件发生的阈值。

动脉粥样硬化性心血管事件的绝对风险取决于LDL的累积暴露量、家族史（遗传易损性）和暴露于动脉壁损伤的其他原因（降低动脉耐受累积斑块负荷的能力）。这表明每个人都有一个独特的“个人斑块阈值”——心血管事件开始发生时LDL的累积暴露阈值和由此产生的斑块负荷。

信源：ESC官网