坚持真理 不怕争议：老年痴呆症分子机理研究结硕果

【人类寿命越来越长，现在90多岁的老人比以前增加很多，百岁也不再罕见。但老年人遇到的首要天敌是老年痴呆症。85岁以上的老人逾三分之一患阿兹海默症。老年痴呆症的研究，因为其影响的人数和对人类健康长寿的重要性而是一个重要的研究领域。但它几十年来充满戏剧性。一个理论提出后，有人生怕自己没有份，一拥而上抢功劳。正确的理论是这样，错误的理论也这样：赞扬是蜂拥，批评也是蜂拥，没有不热闹的时候。有合理的科学争议，也有为了竞争不择手段的投机分子、大忽悠、小骗子。对领域外的人，有时看上去简直是猴戏。在这样的纷争中，一小批科学家坚持真理，不怕争议，勇往直前。2023年，他们终于取得了历史性胜利，阿兹海默症的一个有机理意义的分子病因得到了确证，并为治疗的一个靶点。关键突破是1991年，两位代表人物是英国旅美女科学家Alison M. Goate和英国科学家John A. Hardy】‍

全世界有逾五千万的阿兹海默症患者，85岁以上的老人超过三分之一患阿兹海默症。它同时也是痴呆的最大原因：60-70%的痴呆是阿兹海默症。美国估计阿兹海默症患者的医护消耗目前为每年2千亿美元、2050年预计逾9万亿。阿兹海默症与帕金森症同属于神经退行性变，神经系统的退变有很多种，它们是人类难以解决的疾患。研究阿兹海默和其他神经退行性变是过去几十年来神经科学的一个重大领域，也将还有很多年的未来。

精神疾病的物质基础

精神病与神经病，不仅对于外行难以区分，就是学生物医学的，也常常混淆。原因是，他们在根本是同类，只是人类为了方便而进行区分。精神病需要有精神症状（例如精神分裂症），神经病是没有精神症状的神经系统疾病（例如中风）。两者都是神经系统的毛病，只是症状差别。

有没有精神症状，也并非区分精神病与神经病的绝对标准。因为精神疾病和神经病本来就是人为的划分，而疾病可以有连续的谱，有些神经病可以多多少少有些精神症状。所以，严格区分精神病和神经病在本质上是没有意义的文字游戏。

但是，一百多年前的十九世纪，还有很多人认为精神疾病没有物质基础，而是超出人类能够从物理和化学原理来理解的人类特有功能的异常。而神经病是有物质基础，包括解剖上可以发现病理变化。

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弗洛伊德学派，代表了前者。而德国现代科学精神病学之父Emil Kraepelin（1856-1926）认为精神病也有物质基础。他在慕尼黑Ludwig-Maximilians大学担任精神病学系主任时，发起建立解剖实验室。1903年，他请了自己以前的同事、德国医生Alois Alzheimer（1864-1915）建立和主持了解剖实验室。

阿兹海默不仅有重要发现，而且他的研究也证明有些有精神症状的疾病确实可以有解剖可见的物质基础。

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阿兹海默症

1901年，阿兹海默在德国Frankfurt精神病院工作期间，遇到病人Auguste Deter（1850-1906）。她早期做过裁缝，后为全职家庭主妇。她四十多岁开始出现遗忘、和其他精神症状。50岁被丈夫送到精神病院。

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阿兹海默医生对她进行了观察和诊断。1902年阿兹海默离开法兰克福，先去海德堡、后到慕尼黑，与她保持了联系。她丈夫因为医院昂贵而希望转院，阿兹海默提出以获得病历和死后的脑交换免费住院，她丈夫同意了。

1906年，Deter女士去世。阿兹海默解剖分析了Deter女士的大脑，发现其大脑皮层有大量神经细胞死亡、淀粉样斑块和神经原纤维缠结。

当年11月，在德国西南精神病医生会议上，阿兹海默报告的这一病例，没有引起兴趣。听众似乎对于紧接其后的报告（强迫性自慰）更感兴趣，而对阿兹海默的报告一个问题都没有提就结束了（Alzheimer，1906）。

阿兹海默当年发表了一个摘要，1907年发表了题为“大脑皮层一种有特征的严重疾病”的文章（Alzheimer，1907）。1907年和1908年，意大利学生Gaetano Perusini（1879-1915）在慕尼黑期间，与阿兹海默一道研究了三个病人的脑组织病理，文章以Perusini单独发表。

1910年，阿兹海默的同事和朋友Kraepelin将之命名为“阿兹海默症”。Kraepelin认为精神病有着生物学和遗传学的原因，阿兹海默症的病人有精神病症状，而且有大脑皮层的病理变化，四十多岁发病的Deter女士说明不仅仅是老年带来的变化（Kraepelin，1910）。

Kraepelin当时是把早发（还不到老年就发病）的作为阿兹海默症。今天，发病年龄不是区分阿兹海默症与非阿兹海默症老年痴呆的标准。一般认为，除了症状之外，大脑皮层的细胞死亡、特征性的淀粉样斑块和神经原纤维缠结是阿兹海默症的诊断标准。

阿兹海默症的生物化学研究

阿兹海默症的机理研究非常困难，长期罕见进展。

今天，我们可以说，第一个突破是生物化学分离纯化带来的。

在当时，人们有多种想法，有多种途径，但实际带来第一个突破的是1984年San Diego加州大学（UCSD）的George G. Glenner（1927-1995）和Caine W. Wong。

Glenner曾多年在美国国家健康研究院工作，从1960年代开始研究淀粉样物质（amyloid），很熟悉体内各种淀粉样变性（amyloidosis）。第一个淀粉样物质的分子就是Glenner等于1970年发表的。他还发现不同的淀粉样变所含的分子也不同，但都是蛋白质或多肽。

1982年，他搬到UCSD后，与Wong合作研究阿兹海默病人的脑组织的淀粉样物质。他们从死后患者获得脑组织，在染色确定有淀粉样病变后，因为已知92%的阿兹海默症患者有脑血管淀粉样变，他们选择有大量脑血管淀粉样变的标本进行分类纯化。他们获得了多肽，首先确定了其中24个氨基酸的排列。因为其蛋白质二级结构为b折叠，以后被称为amyloid b肽（简称Ab，Abeta）（Glenner and Wong，1984a）。

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因为已知唐氏综合征的患者几乎百分之百会出现类似阿兹海默症的老年痴呆，而且有类似的病理特征，包括淀粉样变，Glenner和Wong进一步从唐氏综合征患者死后的脑组织分离纯化其淀粉样物质，结果发现，也是由Ab组成（Glenner and Wong，1984b）。这与Glenner以前的经历：不同的淀粉样物质的组成分子不同，有很大的差别。

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因为两种不同的可以引起阿兹海默症的病种，其淀粉样物质居然相同，使得他们猜测Ab可能非常重要。正常人的两条21号染色体，而唐氏综合征已知含三条21号染色体。Glenner和Wong甚至提出，编码Ab肽的基因可能就在21号染色体上。

1984年，他们的两篇论文发表在一种特别快的学术刊物：《生物化学与生物物理快速通讯》（BBRC）。这一期刊长期快速刊登文章，但很多人嫌它不够出名、曝光度不够，有些国家甚至认为在它上面发表论文不能毕业、不能晋升。事实一再证明，只看刊物名称、不看内容的评审是不负责任的。这只是一例。

导致阿兹海默症的基因突变

先天痴呆是遗传造成的，比较容易理解。而老年痴呆症也可以是遗传造成的，对于外行似乎不那么直观。实际上，有些基因在早期起作用，有些基因在老年人作用更大。并不是凡是遗传和基因就只影响婴儿和青少年。

神经退行性变有多种，有些从婴儿时期开始发病的，也有中年和老年开始发病的。今天对于它们的基因突变有很多研究。发现很多所谓神经退行性变的罹患基因突变（与外行对话为了方便可能简称某某疾病的基因，实际一般是某种突变造成更容易患某种疾病，而不是这个基因就是用来生病的）。

编码Ab多肽的基因于1987年由三个实验室所克隆（Goldgaber et al.，1987；Kang et al., 1987；Robakis et al., 1987）。而且，如Glenner和Wong所预计，它确实在21号染色体上。这一基因编码的蛋白质被称为Ab肽的前体肽（简称APP），APP经过加工，可以产生Ab肽。

1987年，还有五篇论文（四篇在Science杂志、一篇在Nature）号称发现阿兹海默症病人的基因突变就在APP基因上。结果，都是搞错了。

一个很大问题是认为阿兹海默症的病人都是同一个基因的突变，所以有混合家系进行分析导致的混淆。

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当时在伦敦圣玛丽医学院的Goate和Hardy决定对家族性早发阿兹海默症患者家系进行分别研究。发现在一个家系内，APP的突变与阿兹海默症有相关性，而且在另外一个家系也发现APP突变与阿兹海默症的相关性，从而提出APP的突变确实是阿兹海默症的病因（Goate et al.，1991）。

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在这一发现之后，还有多个基因的突变诱发阿兹海默症，包括：presenilin 1 和2，APOE4…目前超过二十个基因。

但是，发现APP突变不仅是第一个确切的基因突变与阿兹海默症的关系，而且它对于理解阿兹海默症发病原理、提出治疗方案特别有意义。

阿兹海默症的发病机理：Ab假说

将1984年Glenner和Wong的生物化学发现与1991年Goate和Hardy的发现结合起来，最简单的假说就是APP在加工出现问题，导致Ab肽的产生，而它可能是有毒性的，导致细胞死亡(Hardy and Allsop，1991；Hardy and Higgins, 1992)。

这一假说非常简单，但非常清晰。

1990年代，很多人加入阿兹海默症的研究，发现确实APP加工有不同的结果，产生不同的Ab肽，可以有酶切掉不产生Ab肽，也可以是40肽或者42肽。长期的研究纠结不同肽的功能、毒性不同。也发现某些基因编码切APP不同位点的酶。而这些酶的突变也产生阿兹海默症。

所以，最初有很多证据支持Ab假说。

但，也有其他看法。

阿兹海默症的治疗方法：清除Ab

如果Ab假说正确，那么治疗阿兹海默症的一种方法就是想办法清除Ab肽。

很多实验室和企业投入这一努力中。有些确实获得抗体，可以有效清除Ab假说肽，但是，却没有证据可以减缓阿兹海默症。

事实上，大批号称治疗阿兹海默症的方法一个接一个倒下。大量资金浪费，大批的人丧失信心。

最严重的是，很多人从“信奉” Ab假说，变成很多人排斥Ab假说。各种各样的其他假说纷纷出台，鱼龙混杂（可能绝大多数连鱼都不是，而是小爬虫）。在中国上海，骗子和骗子企业推出愚弄中国老年人的假药。而且从原来跟风“信奉” Ab假说，转而跟风“信奉” 什么炎症假说、肠道微生物假说，反正骗人不用上税（至少在中国还不用）。

而少数坚持真理的人，不可能轻易放弃有多方面证据支持的Ab假说。

特别需要记住：Ab假说来源与生物化学和遗传学。Glenner和Wong事先并不知道阿兹海默症的淀粉样物质是由什么分子组成的，他们是通过无需事先假设的生物化学分离纯化拿到Ab肽的，而且还从唐氏综合征病人的淀粉样物质中也拿到。Goate和Hardy是通过遗传分析家系的基因发现APP的突变。

同时获得生物化学和遗传学证据的原理，错误的可能性很小。

2022年，终于有日本卫材和美国Biogen制造的抗体药物取得较好进展。这一抗体可以结合并清除Ab肽，而且可以改善病人的认知。2023年，临床研究文章正式发表（van Dyck et al., 2023），而美国药监局（FDA）也正式批准。

这是人类治疗阿兹海默症的里程碑性突破。

虽然这个抗体作用还有限，而副作用还不小，所以肯定会有很多提高作用效率、降低副作用的跟风药物快速跟进，而且也会一窝蜂地跟进。

目前，我们还不可能有定论哪一个或几个药物是最后使用最广的预防、治疗阿兹海默症的药物。

但是，药物通过清除Ab肽而起到治疗阿兹海默症的作用，却明确证明了Ab假说在核心上的正确性。

所以，今天可以明确地肯定为最初两个决定性的突破，就是：1984年Glenner和Wong、1991年Goate和Hardy等工作，。

2023年7月8日

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