MDSC与NK细胞之间的相互作用

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近几年，骨髓来源抑制性细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）和自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK）成为抗肿瘤免疫的焦点，也成为国自然的热点。肿瘤微环境中，MDSC和NK之间交互作用，本期，我们介绍MDSC调控NK细胞的机制。

动物试验和临床研究的结果表明，NK细胞和MDSC之间负相关。然而，尚未研究清楚MDSC如何参与调控NK细胞的功能。

1．NK细胞与其他细胞交互作用的方式

NK细胞主要通过3个机制与肿瘤细胞、机制细胞交互作用：

1）细胞间接触；

2）分泌可溶性的细胞因子；

3）释放细胞外囊泡。

2．MDSC调控NK细胞的机制

MDSCs通过多种方式调控NK细胞的数量和活力（Figure 1）。一些研究表明，CD11b⁺Gr1⁺ MDSC在荷瘤小鼠脾脏中积累，通过下调活化受体NKG2D、NKp30的表达或减少IFN、穿孔素的产生，抑制NK细胞的活性。

Figure 1 MDSC在血管生成和免疫抑制中的作用

2.1 MDSC通过TGFβ接触性抑制NK细胞

临床前小鼠试验证明MDSC对于NK细胞的抑制需要细胞之间的接触，这种效应主要通过TGFβ实现。

在小鼠肝癌模型中，膜结合的TGFβ降低NK细胞NKG2D的表达量和IFNγ的分泌量，抑制MDSC上的TGFβ能够恢复NK细胞的功能，MDSC和NK细胞之间的细胞间接触是诱导NK细胞无能的必要条件。

在头颈癌荷瘤小鼠的脾脏中，CXCR2⁺ MDSC大量累积，通过TGFβ和产生H₂O₂抑制NK细胞的功能。

2.2 白介素IL-33参与MDSC和NK的交互作用中

IL-33也参与到MDSC和NK的交互作用中。IL-33主要由内皮细胞和上皮细胞在应激条件下分泌，根据肿瘤微环境的不同，在小鼠模型中，IL-33促进或阻断肿瘤生长。IL-33可以招募MDSC和TAM来支持肿瘤生长，但也可以刺激细胞毒性NK细胞和CD8⁺ T细胞的浸润，抑制肿瘤生长。临床上，IL33与胶质瘤和肝细胞癌的不良预后相关，而在肺癌和结直肠癌中，IL33与好的预后有关。

2.3 MDSC通过下调NKG2D、NCR等激活性NK受体抑制NK

近期发现了一群新的MDSC，不表达Ly6C。在IL-1β存在的情况下，这群MDSC亚群在TME中扩增，并通过下调NKG2D受体的表达抑制NK细胞。

MDSC还可以下调NK细胞表面CD247的表达，从而抑制NK细胞的功能。CD247是NCR（NKp30, NKp46和CD16）的一个重要亚基。

在HCC患者中，MDSC与NKp30受体相互作用，抑制NK细胞的功能。研究表明，MDSC与NK细胞共培养可抑制HCC患者NK细胞的细胞毒性。这种MDSC对NK细胞的抑制不是通过精氨酸酶、诱导型一氧化氮合酶或IDO介导的。然而，它是通过NKp-30受体特异性地以细胞接触依赖的方式介导的。

Naush等人的研究表明，MDSC与NK细胞共培养会损害NK细胞的细胞毒性，而这种影响主要是通过降低NKG2D配体的表达来介导的。据报道，MDSC可以降低NK细胞的抗肿瘤活性，并且已知长期炎症可以增强这些作用。

2.4 MDSC通过IL-10、PEG2等炎症介质抑制NK

TME中存在的几种促炎细胞因子，如IFNγ，可增加MDSCs的增殖，进而分泌IL-10。

IL-10不仅可以抑制T细胞的功能，还可以抑制NK细胞，促进TH2型免疫反应。

另一种可能与MDSC介导的NK细胞调节有关的炎症介质是前列腺素E2 (PGE2)。PGE2由COX2信号级联产生，与肿瘤生长、血管生成和免疫抑制诱导有关。PGE2在单核细胞生成MDSC和TGFβ依赖性抑制NK细胞活化中发挥重要作用。

2.5 MDSC通过iNOS、ROS、ARG1、腺苷等可溶性因子抑制NK

MDSCs还可分泌多种可溶性因子，如一氧化氮(NO)诱导的氮氧合酶(iNOS)、过硝酸盐、活性氧(ROS)、ARG1等，促进免疫抑制，抑制NK细胞的活化。

一氧化氮是一种气体递质，在炎症和癌症中起着关键作用。NK细胞自分泌生成NO对NK细胞的功能有积极影响，而MDSC来源的NO抑制NK细胞的细胞毒功能。Stiff等人已经表明，由MDSC产生的NO会损害NK细胞中Fc介导的功能以及下游效应，包括抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和IFNγ、TNFα的分泌。

在体内肿瘤模型中，MDSC介导的ROS和Arg1的生成也会损害NK细胞的功能。

此外，MDSC可以通过诱导肿瘤中CD39的表达在TME中分泌腺苷。腺苷是一种免疫抑制分子，通过限制IFNγ/TNFα的释放来抑制NK细胞的细胞毒性。腺苷信号在决定NK细胞的成熟过程中也起着至关重要的作用。

2.6 MDSC通过激活STAT3-NF-KB释放IDO抑制NK增殖

STAT家族转录因子调节先天和适应性免疫细胞的功能。STAT1和STAT5参与抗肿瘤反应，而STAT3和STAT6介导TME的免疫抑制。

STAT3在MDSCs中的激活已被证明可以诱导NF-KB的激活，从而导致IDO的释放。IDO是一种含血红素的酶，调节色氨酸分解代谢为犬尿氨酸。犬尿氨酸的产生抑制T细胞和NK细胞的增殖。

MDSC被认为是TME中IDO的主要生产者。MDSC产生的IDO可降低NKG2D、DNAM1和NCR的表达，并阻断NK细胞的活化。

多项研究表明，抑制STAT3可以增加NK细胞对肿瘤的识别。Sui等人的研究表明，靶向荷瘤小鼠的STAT-3能够激活NK细胞活性而介导肿瘤消退。作者已经证明，从治疗过的肿瘤中分离的NK细胞高表达NK激活标志物CD69、NKG2D、IFNγ、穿孔素和颗粒酶B。

2.7 MDSC通过表达PD-L1与NK表面的PD-1结合抑制NK

靶向PD1/PDL1轴的检查点抑制剂在治疗各种癌症方面显示出有希望的结果。PD1主要由T细胞表达，活化的NK细胞也表达PD1受体。PDL1是PD1的一种配体，在肿瘤浸润的MDSC上表达量很高，因此阻断PD1-PDL1的相互作用可以恢复T细胞和NK细胞的活性。

今天的内容就介绍到这里啦

综上所述，MDSC如何抑制T细胞的，就会如何抑制NK细胞，因此，靶向抑制MDSC，能够同时活化T细胞和NK细胞，激活天然免疫和适应性免疫应答。

目前靶向MDSC的策略有哪些呢？关注小Q，我们下期介绍~

参考文献

[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics 235 (2022).

撰文丨小Q

排版丨阿洛

       

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来源: qq

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