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合成免疫学与NK细胞治疗（三）| 田志刚院士讲座系列

合成免疫学与NK细胞治疗（三）| 田志刚院士讲座系列

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中国工程院院士

欧洲科学院院士(Academia Europaea)

中国科技大学学术委员会副主任

中国科学技术大学免疫学研究所所长

中科院天然免疫与慢性疾病重点实验室主任


田志刚院士是著名的NK细胞领域专家，现任中国科学技术大学学免疫学研究所所长，长期从事NK细胞的生物学研究。

在NK细胞新亚群发现、肝脏NK细胞特性研究和NK细胞为基础的新型生物治疗技术及产品研制等方面取得了杰出的成果。


欢迎来到”2022细胞治疗论坛“系列文章第三篇，本章的主题为“NK细胞的智能设计与人工合成”。

△图1

本系列文章为田院士在2022年细胞论坛（金鸡湖科学家专题论坛）中的讲座整理。



△图2

NK细胞通过合成免疫究竟能做些什么？通过智能化、定量化、工程化的操作能够增加什么功能呢？
要解答这些问题，我们介绍的第一部分是肿瘤感受器的合成组装。
无论是抗体来源的CAR，还是T细胞受体、NK细胞受体，都有识别肿瘤的能力。如果将这些感受器进行合成组装，配上跨膜区和胞内信号域，就成为了组装后的感受器。
而这种合成的感受器装在什么样的细胞上是最合适的呢？装在T细胞，还是NK细胞，亦或是巨噬细胞或者其他的细胞上呢？
这是一个非常庞大的体系，需要不断试错，不断寻找经验，才能找到最佳的来源，或者找出某种肿瘤最适合的某种载体。目前还没有什么规律可循，在NK细胞上，田院士团队也做过类似的尝试。

△图3

对NK细胞进行一系列基因修饰的操作，确实可以看出对肿瘤是有一定疗效的（在人源化小鼠中可看出疗效）。

△图4

更重要的是根据NK细胞的自身特性对其进行组装，使其能够进入肿瘤，这是至关重要的第一步。
当我们给NK细胞装上一些重要的受体，可以看出很多NK细胞会进入到肿瘤中心，使治疗肿瘤的能力大幅提高。
但是仅仅只利用抗体来源片段来制备CAR是远远不够的，因为免疫小鼠获得同种异体细胞膜表面蛋白质的抗体片段的几率和肿瘤相关性非常受限。
而NK细胞自身的受体就有能力识别大量的肿瘤，是不是可以考虑直接用NK细胞受体作为感受器？研究人员利用NK细胞的两种自身受体作为感受器进行验证，取得了非常积极的结果。
既然NK细胞表面的受体能识别肿瘤表面相应的配体，这些配体通常具有更高的肿瘤特异性，因此，同样可以利用这些配体作为抗原制备CAR。
从图4中可以看出，将NK细胞识别的配体作为靶点制备成CAR-NK,其治疗效果也很好。
这样的结果给了我们启发，可以把研究思路打开，可选的靶点与受配体的库可以大幅度地放宽。这解决了目前抗体选择受配体库太窄的问题，这个问题阻碍了很多的研究，导致多个研究思路拥挤到了同一个赛道上。
例如，前期相当多的研究人员同时在做CD19的相关实验，后期又有很多研究人员同时在做有限的几个抗原靶点的CAR的相关实验。

△图5

当我们提到细胞治疗，就面临一个绕不开的问题，那就是细胞的生产。
我们追求有能力定向分化的无限量的生产，同时生产过程需要可控，即可规模化和标准化，这是一个巨大的挑战。

△图6

田院士的团队很早就开始了相关研究，拥有多年的研究基础，了解了NK细胞的发育与分化的过程，可将研究结果应用于人的NK细胞的规模化扩增中。
这是过去很多年内人NK细胞的研究发展受到阻滞的一个很关键的原因，即人外周血的NK细胞扩增面临巨大挑战。

△图7

如果想要突破外周血NK细胞的培养技术，需要花费大量的时间去进行研究。图7是田院士的团队在做安全性评价当中遇到一个病人，可以看出，扩增的NK细胞确实在某些病人身上有非常显著的治愈效果。
图7是一个IIT的实验，这是一个小规模范围内的安全性评价，当时团队恰巧遇到这样的病人，从实验结果来看是非常有价值的（在各类病人身上做免疫治疗如果能看到好的结果都是非常有价值的）。
田院士的团队属于比较早的一批研究者，最早在80年代末90年代初就有很多典型的研究，只是由于当时的条件限制，实验无法进行标准化，不符合国际标准，无法作为国际认可的资料。目前的重点就是要突破这个瓶颈，达到国际认可的标准。



△图8
除了 NK细胞的扩增与培养技术方面面临着众多难题，NK细胞的功能增效这一个方向更是面临重重挑战。
不论是基因修饰、基因编辑的水平，还是对已经培养好的裸NK细胞进行蛋白质再武装，这个领域都有太多的困难需要克服。

△图9

基因修饰是大家都很熟悉的领域，至于蛋白质再武装，例如让它变为有记忆力NK细胞，田院士团队也进行了相应的尝试。
如图9所示，可以看出有记忆功能的NK细胞相较于常规NK细胞来说，功能得到了大幅度提升。

△图10

图10可看出，一个三功能的抗体，它一边可以连接NK细胞，一边可以识别肿瘤，然后和培养的NK细胞做loading，最后NK细胞就变成非基因修饰的但是也带有特定感受器的细胞，再将其输入患者体内可以进行肿瘤的治疗。
以后可能会有这样的大趋势，即将抗体类药物和细胞治疗两者融合，可能会形成一个很大的领域，现在国际上也有公司在朝这个方向努力，说明这确实是有价值的领域。



△图11

另一个重要的问题是如果使用外周血，就需要大量的受体和配体之间的匹配，在匹配的过程中就需要大量的前期基本知识的储备和数据库的储备，要找到一款能够为任何病人找到他所需要的供者来源的NK细胞，从而得到更好的治疗效果。

△图12

还有一个重要的问题是想要把细胞变成药物，还需要有真正的细胞工厂。
如果只是在医院里面搭建实验室，进行小规模作坊式的一对一治疗，这很难做到统一的标准化，也无法进行规模化的生产，因此我们距离将细胞变为可临床应用的药物还有一段距离。
这也是过去几十年来一直在被讨论的问题，细胞治疗究竟是一种技术还是一类产品？现在的舆论越来越倾向于将其描述为一类药物，而不是一项技术。
田院士认为这可能是中国的细胞类药物能够走到最后，符合国际标准甚至领先国际水平的一条道路，当然这其中需要大量的资金、人力、物力的投入，也需要长期的坚持，但是如果要把细胞做成真正的药物，只有通过这样的方式才有可能成功。




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