BJP | 上海药物所发现AhR-铁死亡轴调控间充质干细胞治疗作用

近年来，间充质干细胞（MSC）研究持续升温。相关研究在多种疾病治疗领域得到广泛尝试，是开展临床研究最多的细胞药物之一。然而， MSC临床治疗存在疗效欠佳、个体差异大等问题，严重制约了其转化应用。现有研究往往将其归因于MSC生产工艺复杂和临床设计有待优化。值得注意的是，细胞药物作为一种“活”的药物，其药效与机体对于药物自身的处置密切相关。换而言之，细胞药物的药动学行为可能和其药效密切相关。因此，从药动学角度研究机体内环境对MSC的细胞药代动力学（细胞体内命运）的影响，可以提供改善MSCs疗效和临床应用的新策略。

中国科学院上海药物研究所潘国宇课题组长期致力于细胞治疗、细胞体内动力学及作用机制研究。前期工作发现肝脏损伤将显著改变MSC的药动学特征（J Pharmacol Exp Ther. 2021），并发现在不同疾病条件下MSC的药效也会产生较大差异（Drug Metab Dispos. 2022）。

在此基础上，2023年8月4日，潘国宇课题组在British Journal of Pharmacology发表了题为“AhR-STAT3-Hmox1/Ptgs2 signaling pathway may restrict ferroptosis and improve hMSC accumulation and efficacy in mice liver”的研究论文，阐述了AhR-铁死亡轴影响MSC的暴露量进而改善治疗效果的新发现。

铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖型的、过量脂质过氧化导致的调节性细胞死亡方式。在此项研究中，研究人员首先证明了铁死亡可显著降低MSC的细胞活力，并导致细胞衰老。这一作用可在体外环境被铁螯合剂去铁胺（DFO）显著逆转。在右旋糖酐铁诱导小鼠肝脏铁死亡模型中，肝脏中MSC细胞暴露量下降了近50%，这一结果验证了铁死亡和肝脏MSC暴露量的关系。然而在铁过载的动物模型中，使用铁螯合剂DFO直接移除游离铁对MSC药效的改善作用比较有限。

图1. AhR抑制剂调控铁死亡，显著提升MSC肝脏中暴露量

进一步研究发现，AhR抑制剂可将MSC的暴露量恢复至接近正常水平，并降低肝脏铁沉积、脂质过氧化等铁死亡指标。此外，研究人员利用小鼠肝缺血再灌注模型（临床高发的铁死亡相关肝损伤疾病模型）验证了以上结论。结果显示，该疾病模型中，MSC暴露量显著下降，小鼠血清可直接诱导MSC细胞发生铁死亡及功能障碍，而这些现象可被AhR抑制剂显著改善。值得注意的是，AhR抑制剂与MSC联用可以产生协同作用，显著改善肝缺血再灌注相关的肝脏损伤、炎症浸润等病理变化。进一步，利用转录组学验证，发现AhR可能通过调控Stat3-Hmox1/Ptgs2信号通路来抑制铁死亡对MSC的不利影响。

图2. AhR-铁死亡轴改善MSC细胞治疗作用机制模式图

综上，该研究首次证明肝脏损伤中的铁死亡是限制MSC细胞暴露量的重要因素。肝脏中的 AhR 可通过 STAT3-Hmox1/Ptgs2 通路减少铁死亡，改善肝脏微环境，进而有效提升MSC的暴露量和治疗效果，且AhR抑制剂（CH223191）发挥药效的剂量仅需铁螯合剂（DFO）的十分之一。本研究为促进MSC的临床应用及转化提供了有价值的理论参考。

全文链接：https://doi.org/10.1111/bph.16208