谢黎炜团队发现丁酸-Mct1是肠道菌群调控骨骼肌干细胞稳态的关键通路-一条早期预防骨骼肌衰老的新路径

随着我国经济社会的快速发展，应对人口老龄化已成为今后一段时间我国的基本国情。老龄人口的健康给家庭医疗负担与社会公共卫生支出带来巨大影响。近年来，人们逐渐意识到骨骼肌对于健康老龄化的重要性。作为人体四大组织之一，肌肉在机体运动和糖脂代谢稳态调控方面发挥至关重要的作用。增龄相关的骨骼肌质量和肌肉力量或躯体功能下降被称为肌少症，不仅影响患者的生活质量，还与多种慢性疾病及恶性肿瘤的不良预后有关。我国对于肌少症的认识与研究起步较晚，因此，研究老年个体肌肉萎缩的病因和制定有效防治肌肉流失的干预措施，将有助于提高老年个体的生命质量，加快实现“健康老龄化”。

近期，广东省科学院微生物研究所、华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员团队联合中国科学院亚热带农业生态研究所印遇龙院士团队在SCIENCE CHINA-Life Sciences期刊上发表了题为“Dynamic Changes in Butyrate Levels Regulate Satellite Cell Homeostasis by Preventing Spontaneous Activation During Aging”的研究，该研究首次报道了肠道菌群可通过丁酸信号通路调控骨骼肌卫星细胞稳态及肌肉功能。该研究发现可为骨骼肌衰老的早期预防和干预提供新的干预靶点和预警方案（图1）。

骨骼肌的生长发育和再生依赖于从胚胎发育中胚层形成的成体干细胞——肌卫星细胞（satellite cells, SCs）。长期处于静息状态的卫星细胞具有自我更新和高再生潜能，确保骨骼肌维持一个有活力的卫星细胞池。当骨骼肌受到外部刺激或损伤后，静息的卫星细胞可被激活，进入细胞周期，增殖和分化，融合成肌管，进而参与肌肉修复。肌卫星细胞功能的异常会导致骨骼肌再生缺陷和加速衰老。老龄骨骼肌中卫星细胞的数量减少、增殖和成肌分化能力受损，进而导致肌肉损伤后的再生缺陷（图2）。

图2：衰老骨骼肌与卫星细胞功能减退

肠道菌群在宿主的多种代谢、免疫、疾病等进程中都扮演了重要的角色。衰老与肠道菌群的显著改变存在密切关系。近期的研究发现，肠道菌群失调与肌肉质量、功能及肌少症密切相关。然而，肠道菌群在肌卫星细胞稳态中的作用，特别是在衰老进程中，如何调控肌卫星细胞稳态和功能尚不清楚。借助抗生素处理所构建的伪无菌小鼠和粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）等实验技术，本研究首次发现肠道菌群紊乱会诱发肌卫星细胞活化（图3）.

图3: 肠道菌群变化诱发肌卫星细胞稳态的变化

衰老小鼠（80-100周龄）粪便移植给成年小鼠（10周龄），伴随肠道菌群微环境发生变化同时，导致年轻小鼠肌卫星细胞数量和肌肉拉伸力降低、以及骨骼肌再生能力减弱。这些变化可能与衰老小鼠肠道菌群的组成、结构以及肠道细菌来源的次生代谢物存在密切关系（图4）。

图4：衰老小鼠粪菌移植诱发年轻小鼠肌卫星细胞功能障碍

因此，本研究提出在骨骼肌发育、衰老和损伤修复过程中，肌卫星细胞的生理和稳态受到肠道菌群及其代谢物的调节这一科学假设。为了验证这一假设，围绕处于不同年龄段的小鼠和人群队列的数据，依托多组学数据的联合分析，例如RNA-seq、16S rRNA和代谢组学。研究发现，伴随衰老的发生和发展，菌群组成和结构，粪便、血清和骨骼肌内多种代谢物以及基因功能的发生显著变化。通过多组学数据联合分析发现，肠道菌群来源的丁酸以及丁酸代谢同路可能参与调节衰老导致的肌卫星细胞自活化、数量的降低以及功能失常（图5）。

图5：衰老伴随菌群及其代谢物动态变化

通过代谢组学数据分析不同年龄段小鼠粪便、血清和骨骼肌样本中丁酸含量发现：伴随衰老，丁酸在血清、胫骨前肌、比目鱼肌中逐渐降低。并且通过丁酸回补实验，能够逆转成年小鼠抗生素诱导的肌卫星细胞活化（图6）

图6：骨骼肌丁酸逆转抗生素诱导的肌卫星细胞活化

在抗生素处理和丁酸回补实验中，丁酸既能抑制抗生素诱导的肌卫星细胞活化，同时还能缓解骨骼肌再生过程中肌卫星细胞的流失，因此，血清和骨骼肌中的丁酸含量在维持肌卫星细胞稳态过程中扮演了重要的角色。此前报道，短链脂肪酸能够逆转抗生素或无菌小鼠肌肉流失以及骨骼肌功能障碍。在该研究中，我们通过体内外实验，我们也证实，丁酸而非其他短链脂肪酸（例如：乙酸和丙酸）参与调节肌卫星稳态、成肌纤维细胞增殖与分化以及骨骼肌的损伤再生（图7）。

图7：丁酸抑制肌卫星细胞活化

本研究通过细胞和动物模型、人群队列数据以及多组学数据联合分析，首次报道了抗生素诱导的肠道菌群紊乱和衰老个体的肠道菌群及其代谢物会扰乱肌卫星细胞的稳态和骨骼肌功能，而与肠道细菌来源的代谢产物，丁酸能够缓解抗生素诱导的肠道菌群紊乱导致的肌卫星细胞稳态失衡，促进单羧酸转运体1（Mct1）的表达，调控肌卫星细胞稳态。此外，在骨骼肌损伤再生过程中，宿主能够通过动态调节相关基因表达，降低骨骼肌内丁酸含量，促进肌卫星细胞增殖、分化和骨骼肌再生。总而言之，该研究发现了肠道菌群及其代谢物参与了衰老过程中肌卫星细胞稳态的调节，提示肌肉中丁酸水平的下降可能是衰老肌卫星细胞流失和功能缺陷的原因之一，这为开发防止骨骼肌衰老和相关疾病的治疗策略提供了新靶点和新思路（图8）。

图：8衰老肌卫星细胞稳态与肠道菌群关系概要图

本研究的通讯作者是广东省科学院微生物研究所，华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员，第一作者陈淑洁博士是谢黎炜研究员的博士后，共同第一作者黄柳菁是谢黎炜研究员和南方医科大学珠江医院联合培养的硕士研究生，刘秉东博士是谢黎炜研究员的博士后。本文的共同通讯作者印遇龙院士团队参与课题的讨论。

课题组招聘信息

广东省科学院微生物研究所，华南应用微生物国家重点实验室谢黎炜研究员团队近年主要从事肠道微生态与健康方向的研究，借助生物信息学、多种细胞和动物模型以及临床样本，围绕代谢性疾病，例如：肥胖和2型糖尿病，研究骨骼肌、脂肪以及肠道菌群在疾病发生和发展过程中的致病机理，探索潜在的分子机理，为疾病的早期预防和治疗提供新靶点、新思路和新方法。相关研究工作发表在JCSM、JCI、Advanced Science、SCIENCE CHINA-Life Sciences、The Innovation等期刊。课题组现公开招聘从事肌卫星细胞稳态调控研究背景的博士后研究人员1-2名。联系方式：[email protected]

原文链接：https://doi.org/10.1007/s11427-023-2400-3