Nature | 逆转大脑衰老的关键找到了！3篇论文共同揭秘血液中的神奇分子

2023-08-18 00:08

随着年龄的增长，所有人都将面对大脑衰老的现实，记忆力、学习能力的下降不可避免。好消息是，近年来的一系列研究从多个不同的角度，找到了延缓大脑衰老，甚至是让大脑“重返青春”的潜在策略。

例如，多项研究在小鼠实验中发现，通过注射来自年轻个体的血液，老年小鼠不仅运动能力增强，大脑功能也恢复至更年轻时的水平；分子层面，补充一种名为klotho的“长寿因子”可以让老年个体提高记忆力与认知能力；此外，最简单的运动虽然不能逆转衰老，但也能帮助我们延缓认知衰退、降低神经退行性疾病的风险。

图片来源：123RF

今天，这些发现在一个出人意料的地方产生了交汇。来自《自然》及子刊的3篇研究共同发现，年轻血液、“长寿因子”klotho以及运动对于提升认知能力的作用，都离不开一种由血小板生成的趋化因子——血小板因子4（PF4）！原来，帮助大脑逆转衰老的秘诀，就藏在血液中一直被忽视的成分里。

让我们先来看第一项发表于《自然》的研究，这项研究由加州大学旧金山分校的Saul Villeda教授领导。如果你时常关注衰老相关的研究，相信你对于“交换血液”的作用一定不会陌生。在近20年的研究中，多项研究陆续发现，将年轻与老年小鼠的循环系统相连，可以改善老年小鼠的大脑功能，以及肌肉、肝脏、心脏和骨骼等多个器官组织的衰老症状。此外，直接注射来自年轻小鼠的血液，也可以让老年个体恢复年轻状态。

那么，究竟是血液中的哪些成分在发挥作用呢？

Villeda教授此前已经发现，仅仅将年轻个体的血浆注入老年的小鼠体内，就可以起到恢复活力的效果。这些老年小鼠海马体中的神经炎症程度降低，与海马体相关的认知损伤也得到了改善。

因此，Villeda教授继续在血浆中寻找线索。研究团队通过对比发现，无论是对于小鼠还是人类，年轻个体血浆中的趋化因子PF4含量都远高于老年个体。于是，研究团队在小鼠体内进一步探索了PF4的作用。

他们向老年小鼠注射了外源的PF4，发现小鼠与年龄相关的海马体神经炎症得到改善，并且表现出与突触可塑性相关的分子变化。

▲PF4可以改善神经炎症，并引发与突触相关的变化（图片来源：参考资料[1]）

进一步的分析表明，PF4可以抑制身体和大脑中免疫系统的过度激活，降低了促衰老免疫因子的水平，并且修复了衰老的外周免疫系统。这些改变使得老年小鼠的免疫系统变得更年轻，并最终提升了它们的认知能力。在一系列记忆和学习任务中，接受了PF4注射的老年个体都表现得更好。

“我们对22个月大的小鼠（相当于70多岁的人类）开展实验，PF4使得它们恢复到相当于三四十岁人类的水平。” Villeda教授总结道。

此外，研究团队还找到了调控PF4作用的趋化因子受体。这些发现为减轻衰老相关的炎症、恢复认知能力提供了潜在的治疗靶点。

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第二项发表于《自然-衰老》的研究由同样来自加州大学旧金山分校的Dena Dubal教授领导。

klotho是一种长期以来备受关注的“长寿因子”， Dubal教授曾发现klotho可以增强年轻与年老动物的认知能力，并且增强大脑抵御年龄相关病变的能力。就在一个月前的研究中，其团队还在非人灵长类动物中证实了补充klotho蛋白对于抵抗大脑衰老的作用。但Dubal教授知道，klotho的作用是间接体现的，因为它们并没有直接抵达大脑。

在最新研究中，Dubal团队发现，klotho的作用是通过激活PF4得以显现的。PF4对海马体脑区产生显著影响，在分子水平上促进了神经连接的形成。此外，PF4还提升了年轻以及老年动物在行为测试中的大脑表现，表明即使在年轻的大脑中，也存在改善认知的空间。

而在最后一项发表于《自然-通讯》的研究中，澳大利亚昆士兰大学Tara Walker教授领导的团队发现，运动之后，血小板将PF4释放至血液中，进一步的小鼠实验也再次证实：PF4改善了老年个体的认知能力。这项研究表明，可以靶向血小板以促进神经发生，增强认知能力并抵消与年龄相关的认知能力下降。

对于这三项殊途同归的研究，Dubal教授表示：“当我们意识到我们独立发现了同样的结论，我们简直惊掉了下巴。这三种不同的干预措施汇聚在血小板因子上，展现了结论的有效性和可重复性。现在，是时候探索这种血小板因子在大脑健康和增强认知方面的作用了。”

参考资料：

[1] Schroer, A.B., Ventura, P.B., Sucharov, J. et al. Platelet factors attenuate inflammation and rescue cognition in ageing. Nature (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06436-3

[2] Park, C., Hahn, O., Gupta, S. et al. Platelet factors are induced by longevity factor klotho and enhance cognition in young and aging mice. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00468-0

[3] Leiter, O., Brici, D., Fletcher, S.J. et al. Platelet-derived exerkine CXCL4/platelet factor 4 rejuvenates hippocampal neurogenesis and restores cognitive function in aged mice. Nat Commun 14, 4375 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-39873-9

[4] Blood factor can turn back time in the aging brain. Retrieved Aug. 16th, 2023 from https://www.eurekalert.org/news-releases/998560

来源：药明康德

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