国自然热点：肿瘤微环境中的NK细胞

2023-08-31 05:08

Hi，大家好，我是小Q

近几年，自然杀伤细胞（Natural killer cell，NK）成为抗肿瘤免疫的焦点，也成为国自然的热点。本期，我们通过2022年7月份发表在Pharmacology & Therapeutics上的一篇综述，解读NK细胞的基本信息。

1．肿瘤微环境概述

肿瘤微环境（The tumor microenvironment，TME）是一个复杂的生态系统，由增殖的肿瘤细胞、基质细胞、免疫细胞和非细胞组分组成，这些组分之间通过不同的方式交互作用，影响肿瘤进展和临床疗效。

目前已经明确，所有类型的实体瘤中都存在肿瘤浸润免疫细胞，这些免疫细胞在肿瘤发生阶段出现，调控肿瘤进展，决定肿瘤治疗效果。在肿瘤发生阶段，NK细胞和T淋巴细胞是肿瘤组织中主要的免疫细胞，随着肿瘤进展，Treg（Regulatory T cell，调节性T细胞）、MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，骨髓来源的异质性细胞）、TAM（tumor-associated macrophages，肿瘤相关巨噬细胞）的数量逐渐增多，介导了免疫抑制性的微环境。

MDSC和TAM这两类髓系细胞，利用多种机制，阻断免疫效应细胞CD8⁺T细胞、NK细胞的肿瘤杀伤功能，使其无法有效识别和清除肿瘤。MDSC通过与T细胞、NK细胞直接作用，介导免疫抑制性的肿瘤微环境，促进肿瘤生长。MDSC抑制T细胞的机制已被广泛研究，而MDSC抑制NK细胞功能的机制尚未被详细探讨。

2．NK细胞的发育和分布

NK细胞是能够产生细胞因子的固有淋巴样细胞，通过裂解和杀死靶细胞清除肿瘤。

NK细胞由CD34⁺ 造血干细胞在骨髓中发育而来。NK细胞的成熟由多种细胞因子介导，其中白细胞介素-15 （IL-15），在普通淋巴样祖细胞向NK细胞发育的过程中发挥关键作用。

NK细胞常见于外周血、骨髓和脾脏，但也存在于肺脏、皮肤、肝脏和淋巴结。

3．NK细胞的分子标志和分类

NK细胞不表达TCR和CD3，但表达神经细胞黏附分子NCAM 1或CD56，以及细胞分化相关分子CD16（aka FcγRIIIA）。

不同的NK细胞，其CD56抗原的表达量不同，根据CD56的表达量，NK细胞分为两个亚群：CD56^dim NK和CD56^bright NK。

CD56^dim NK叫做“成熟NK”，占外周血NK细胞的90%；

CD56^bright NK被认为是“非成熟NK”，通常分布在组织和次级淋巴器官中。

这两个亚群分泌的细胞因子及其杀伤靶细胞的效率不同。

CD56^dim NK的细胞毒性更强；

CD56^bright NK细胞溶解能力差，但能分泌IFNγ和TNFα。

Take home message

NK细胞具有记忆力吗？

经典免疫学认为，NK细胞在初次接触靶标时发动强有力的进攻，而当后续再次遇到同一靶标时，不会像T细胞一样进行更强烈的攻击。

但近期也有研究发现，NK细胞也像T细胞一样能够获得长期记忆，这一现象需要进一步的研究确认。

4．NK细胞的活化

NK细胞表达多种激活性和抑制性受体：

4.1 激活性受体包括NKG2D、DNAM-1、NCR、CD16

（1）NKG2D受体：NKG2D拥有多种配体，包括人类MHC-I类链相关分子（MICA和MICB）和人类UL16结合蛋白（ULBPs，也称为人类RAET1）。NKG2D与配体结合后，NKG2D同源二聚体跨膜区域的带电氨基酸残基通过两个盐桥连接到DAP10的TM残基上，形成六聚体结构，继而诱导细胞质中YxxM 基序的磷酸化，然后激活下游PI3K信号通路，直接激活NK细胞发挥杀伤效应。

（2）DNAM 1受体：DNAM 1属于抑制型受体TIGIT、CD96和激活型受体DNAM-1（CD226）组成的TIGIT-CD226-CD96受体家族，DNAM 1受体能够结合PVR和Nectin 2，从而促进NK细胞识别肿瘤。

（3）NCR受体：天然细胞毒性受体NCR能够识别病毒、细菌和肿瘤细胞上的配体。人类NCR受体包括NKp30、NKp44和NKp46，而小鼠NK细胞只表达NCR受体NKp46。

（4）CD16受体：NK细胞也表达CD16 （Fcγ RIIIA）受体，该受体可识别包被靶细胞的抗体分子的Fc区。

4.2 抑制性受体分为两类：HLA特异性和HLA非特异性受体

（1）HLA特异性受体：包括KIR/CD158、CD94/NKG2A/NKG2C、LAG-3和LIR1。

（2）HLA非特异性受体：包括SIGLEC-7、TIM-3、TIGIT、PD-1和IRP-60。

5．NK细胞的抗肿瘤功能

NK细胞是产生细胞因子的天然免疫细胞，具有抗肿瘤功能。

NK细胞通过识别小鼠MHC I和人HLA 1，避免错误杀伤正常细胞。

与癌变细胞相比，正常细胞表达高水平的MHC I，而NK细胞识别低表达MHC I的靶细胞，这些靶细胞高表达激活性配体，如NKG2D配体、Nkp30和NKp44。

NK细胞识别受体之后，活化，分泌细胞因子，裂解肿瘤细胞。

活化的NK细胞通过释放含有穿孔素或颗粒酶的细胞毒颗粒杀死靶细胞。穿孔素在癌细胞上打孔，颗粒酶进入后裂解细胞。

NK细胞也表达TNF家族的受体配体TRAIL、FASL和TNFR，这些受体与靶细胞上的配体相互作用可诱导靶细胞凋亡。

6．NK细胞在实体瘤中的浸润情况

NK细胞在实体瘤中的浸润很少，不同的肿瘤微环境中NK细胞的浸润比例不同。

结肠癌和黑色素瘤中NK细胞浸润较少；

头颈癌和肾癌中，肿瘤中的NK细胞浸润数量越多，预后更好；

乳腺癌中，肿瘤组织NK细胞越多，患者对anti-HER2单克隆抗体治疗的应答率越高；

非小细胞肺癌中，NK细胞对临床预后没有影响。

今天的内容就介绍到这里啦，期待下期再见~

参考文献

[1] S. Joshi, A. Sharabi, Targeting myeloid-derived suppressor cells to enhance natural killer cell-based immunotherapy, Pharmacology & Therapeutics 235 (2022).

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来源: qq

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