里程碑！NK细胞疗法，掀起抗癌新变革

公众号新闻

2023-08-10 00:08

免疫疗法已经成为对抗癌症的一张“王牌”。通过刺激我们免疫系统的能力去抗击癌症，为癌症疗法树立了全新的原理，可以说是人类在与癌症斗争过程中的一个里程碑！

除了大家熟知的免疫检查点抑制剂PD-1和CAR-T，2023年，多种全新的免疫疗法崛起，给各类恶性肿瘤患者带来新的选择！

FDA 批准 TCR-NK 细胞疗法研究性新药申请！

针对肉瘤、骨髓瘤

近期，全美排名第一的MD安德森癌症中心传来喜讯，宣布 FDA 批准首创 T 细胞受体自然杀伤 (TCR-NK) 细胞疗法治疗多发性骨髓瘤以及滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤患者的新药临床申请。

值得一提的是，这是首次的人体工程 T 细胞受体自然杀伤 (TCR-NK) 细胞疗法临床研究，同时也是实体肿瘤和血液恶性肿瘤中的第一个 TCR-NK 试验！

NK细胞是人体内一种强大的免疫细胞。越来越多的研究表明NK细胞在肿瘤的免疫治疗中具有重要作用。研究人员一直在探索增强NK细胞的活性及数量的方式，经过几十年的研究，已成功研发出基于NK细胞的多种新兴的治疗方式，并且经过临床证明其疗效和安全性可能比 T 细胞疗法更有利。

全美排名第一的 MD 安德森癌症中心正在启动针对肉瘤和骨髓瘤的评估 NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 疗法的临床研究。这项一流的全新抗癌技术结合了 TCR 与 NK 细胞的优点，同时使用了一种肿瘤特异性抗原--NY-ESO-1，因此能够安全、有效、可扩展且具有成本效益的方式满足医疗需求未得到满足的患者。

简单来说，这种一流的工程细胞疗法由脐带血衍生的自然杀伤细胞（NK）组成，这些细胞表达针对 NY-ESO-1 癌症相关抗原的亲和力增强的 T 细胞受体 (TCR)。这些经过“加工”的特殊免疫细胞可以表达 CD3 和 TCR 信号复合物以及白细胞介素 15 (IL-15)，已在淋巴瘤中显示出安全性和有效性，先前的研究还表明，NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 细胞不会杀死源自心脏、肺、肝脏和肾脏等器官的健康人类细胞系。

NY-ESO-1 是一种已确定的癌症睾丸抗原，可产生体液和细胞免疫反应。NY-ESO-1 在多种癌症中重新表达，尤其是某些多发性骨髓瘤患者和滑膜肉瘤，而在健康组织中表达有限，因此成为 TCR-T 细胞治疗以及癌症疫苗等癌症免疫治疗的一个引人注目的靶点。

而NK细胞的优点之一是可以同种异体给药（来自非患者的供体）且无需进行基因编辑，因为它们不表达内源性 TCR，因此没有移植物抗宿主病的风险(GvHD) – 这是同种异体 T 细胞疗法的一个重大潜在问题。这意味着它们可以用健康的供体细胞制造，一次生产即可生产数百个临床剂量。这大大降低了商品成本并允许产品更加同质化。

这两项I/Ib期研究将评估 NY-ESO-1 TCR/IL-15 NK 在滑膜肉瘤和粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤以及骨髓瘤患者中的安全性和有效性。将在用标准剂量的氟达拉滨/环磷酰胺 (Flu/Cy) 进行淋巴细胞清除后进行给药，预计于 2023 年第三季度开始。

免疫治疗强将——NK细胞入场

MD安德森癌症中心的免疫治疗专家Katy Rezvani说，NK细胞是集功效，安全性和相对易用性为一体理想细胞疗法。

第一，NK细胞不需要抗原呈递，起效更快速。T细胞和NK细胞都能识别并杀死癌细胞，但它们以非常不同的方式进行。

T细胞需要将其靶细胞的一些部分“呈现”给其他免疫细胞，以将它们识别为外来细胞，并使T细胞聚集成攻击模式。

而NK细胞识别癌细胞变化的模式，是免疫系统的第一道防线。情况反馈及时，一旦发现“敌情”，迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。与T细胞不同，它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞，而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。现在已经知道NK细胞通过暴露于称为细胞因子的免疫系统物质而被激活时效果更好。

因此，NK细胞在体内起效更快速。

第二，NK细胞具有更广谱的抗肿瘤作用。由于不需要肿瘤特异性识别，且不会被细胞表面的主要组织相容性复合体(MHC)抑制活性限制。这种广泛的活性意味着，与T细胞不同，NK细胞不需要任何抗原特异性的引发即可提供治疗性抗癌作用， NK细胞可以发挥更更广谱的抗癌功效。NK细胞不仅适合作为基因编辑的工程细胞疗法，也适合单独扩增回输。

第三，没有严重的副作用。目前T细胞治疗必须是自体的，只能使用患者自己的T细胞。这是因为异体T细胞与人类白细胞抗原（HLA）复合物相互作用可能导致致命细胞因子释放综合征或移植物抗宿主病。

相比之下，NK细胞对HLA复合物的选择要少得多。因此，使用自体或异体的NK细胞不会产生严重的副作用，也不需要与患者免疫匹配，更容易被临床应用。

肿瘤微环境中的NK细胞

在《自然评论·癌症》上发布的一篇关于NK综述，详细介绍了肿瘤微环境（TME）中NK细胞效应器功能和免疫抑制情况，展示了NK细胞与肿瘤细胞之间复杂的机制。

在TME中先天性和适应性免疫细胞产生的促炎趋化因子的指导下，循环NK细胞可以被募集到肿瘤发生部位。进入TME后，NK细胞可以通过“丢失自我”机制杀死癌细胞；NK细胞介导的ADCC有助于在血液瘤或实体瘤患者使用治疗性mAb（如利妥昔单抗和曲妥珠单抗）取得成功。此外，NK细胞产生促炎细胞因子，不仅可以增强T细胞抗肿瘤反应，还对癌细胞产生抗增殖、抗血管生成和促凋亡的作用。

然而，肿瘤微环境本身创造了一个充满NK细胞抑制机制的环境，受损的细胞代谢增加了炎症刺激、缺氧和局部免疫抑制，促使NK细胞失活并削弱NK细胞毒性；肿瘤环境下分泌的分子也会促进NK细胞下调、衰歇和凋亡。

肿瘤微环境驱动NK细胞功能障碍

肿瘤患者体内的NK细胞受损严重，数量减少，且功能受到障碍，因此，通过NK细胞回输联合常规治疗（手术切除、放化疗等）可有效降低肿瘤负荷，补充活性增强的NK细胞，恢复NK细胞活性与抗肿瘤能力，有效防止肿瘤的复发转移。

NK细胞疗法治疗实体瘤

多人实现CR

在《Frontiers in Immunology》刊发一项Ⅰ期临床研究：局部晚期肝细胞癌患者局部大剂量自体自然杀伤细胞联合肝动脉灌注化疗。该研究共纳入13名标准治疗无效的局部晚期肝癌(HCC)患者，以评估局部大剂量自体 NK 细胞治疗联合肝动脉灌注化疗(HAIC)的协同作用。

进行4个周期的肝动脉灌注化疗（HAIC），根据改良的实体瘤疗效评估标准（mRECIST）,在第2周期HAIC后达到持续SD 或更好的患者被纳入接受VAX-NK/HCC治疗，VAX-NK/HCC连续5天局部给药（高剂量NK细胞治疗）。

本研究的中位随访时间为55.9个月，所有患者的中位PFS为10.3个月，12个月和24个月的PFS率分别为36.4%和9.1%；中位OS为41.6个月，12个月和36个月的OS率分别为72.7%和54.5%。

无进展生存期与总生存期

11名表现SD或更好的患者接受了3剂VAX-NK/HCC，客观缓解率（ORR）为63.6%，包括4例CR（36.4%）和3例PR（27.3%）；此外，在两名患者（18.2%）中观察到SD，在两名患者（18.2%）中观察到PD，因此，疾病控制率（DCR）为81.8%。此外，CR或PR的7名患者的中位缓解持续时间（DOR）为8.6个月。

客观反应患者的进展时间和反应持续时间

研究中观察到的所有不良事件均被认为与HAIC治疗有关，没有与局部NK细胞输注相关的AE。

最后的话

我们期待这款新型的NK细胞疗法能取得更多的临床数据，早日上市，给实体瘤及血液肿瘤患者带来新的治疗选择。

目前，无论是中国、日本还是美国，NK细胞培养技术都已经非常成熟，正在进行广泛的临床研究，在血液系统恶性肿瘤的临床试验以及包括黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、成神经细胞瘤、肾细胞癌、结直肠癌和肝细胞癌在内的实体瘤试验中已被广泛用作免疫疗法。

我们坚信，将会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现，只要不放弃任何一点希望，攻克癌症指日可待！

参考资料：

1、Replay and MD Anderson announce FDA clearance of IND application for first-in-class T-cell receptor natural killer (TCR-NK) cell therapy for multiple myeloma. News release. Replay Bio. July 24, 2023

2、Exploring the NK cell platform for cancer immunotherapy.Nat Rev Cancer. 2021

3、A Phase I Study of Locoregional High-Dose Autologous Natural Killer Cell Therapy With Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy in Patients With Locally Advanced Hepatocellular Carcinoma.Frontiers in Immunology.2022

来源：医药时间

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来源: qq

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