KRAS研究2023，频发NEJM、屡有突破性进展，医生可以从这几个方面着手
导言：
2023年10月22日，新英格兰医学杂志（NEJM）新发表的研究引起学界广泛关注，在一项 3 期、多中心、开放标签、随机试验中，研究者将KRAS G12C 突变的化疗难治性转移性结直肠癌患者分配给既往未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的患者，接受 sotorasib 治疗，剂量为 960 mg、每天一次，并与标准治疗相比较【1】。结果发现：治疗组中位无进展生存期为 5.6 个月，而标准治疗组为 2.2 个月。
1）KRAS抑制剂基于分子胶的制剂研究有进展; 2）KRAS靶点在多种癌症治疗的临床研究中研究有新进展; 3）相关综述与机制研究:
1）KRAS抑制剂基于分子胶的制剂研究有进展;■ 基于分子胶的KRAS抑制剂首次在癌症试验中亮相。[10]
2）KRAS靶点在多种癌症治疗的临床研究中研究有新进展;
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Adagrasib 联合或不联合西妥昔单抗治疗 KRAS G12C 突变的结直肠癌。[5]
■ 单药 Divarasib （GDC-6036） 治疗具有 KRAS G12C 突变的实体瘤。[6]
■ 索托拉西布 联合帕尼单抗治疗 KRAS G12C 突变的难治性结直肠癌。[7]
■ 索托拉西布 用于具有 KRAS p.G12C 突变的肺癌。[1]
■ 索托拉西布与多西他赛治疗既往接受过治疗的KRASG12C突变非小细胞肺癌：一项随机、开放标签的 3 期试验。[3]
■ NSCLC 细胞暴露（奈拉替尼加培美曲塞）后的细胞反应。[11]
■ Adagrasib 用于携带KRASG12C突变的非小细胞肺癌。[8]
■ 通过肺癌的遗传/非遗传机制获得对 KRAS G12C 小分子抑制剂的耐药性。[21]
■ 单细胞分析揭示了一种由驱动炎症维持的表达性化生性胃细胞类型。 [18]
■ Muc4 缺失减轻了表皮生长因子受体活性，而表皮生长因子受体活性对PDAC肿瘤发生至关重要。[19]
■ MUC16 和 TP53 家族共同调节胰腺癌的肿瘤-基质异质性。[20]
■ 磷脂酰丝氨酸内质网到质膜转运机制的成分作为胰腺癌KRAS抑制的靶标 [16]
■ 索托拉西布 在 KRAS p.G12C 突变的晚期胰腺癌中。[4]
■ GSK3激酶和LZTR1蛋白调节Ras家族蛋白的稳定性和胰腺癌细胞的增殖。[22]
■ PAF1 与 YAP1 在化生导管中协同作用，促进胰腺癌。 [23]
■ 粘蛋白 5AC 介导的 CD44/ITGB1 聚集动员脂肪来源的间充质干细胞来调节胰腺癌基质异质性。[24]
■ Muc16 耗竭通过改变胰腺导管腺癌中的肿瘤微环境因子来减少 KRAS 诱导的肿瘤发生和转移。 [25]
■ CXC-受体-2 配体作为胰腺导管腺癌潜在生物标志物的差异表达谱。[26]
■ 胰腺导管腺癌肿瘤微环境中的细胞因子颤抖。 [27]
3）相关综述与机制研究:
■ 深入了解 KRAS 信号转导复合物。[17]
■ 获得性对癌症KRASG12C抑制的抵抗力。[2]
■ KRAS人群瞄准了下一个癌症突变。[9]
■ 糖酵解通过确定的鞘糖脂调节KRAS质膜定位和功能。[14]
检索工具：Healsan™医学大数据
检索时间：November 19, 2023
检索及分析机构：Healsan Consulting LLC（美国恒祥咨询）
KRAS研究论文发表的时间和国家分布
国家分布可以看到，美国发表的文章数占34.8%，排在第一位；
中国发表的研究论文数量为1606篇，占27.4%，位居第二；日本、意大利和德国分列第三到五位。
不列颠哥伦比亚大学(加拿大)、瑞金医院、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、纪念斯隆凯特琳癌症中心、梅奥诊所等所在大学发表的论文最多。
纪念斯隆凯特琳癌症中心、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、梅奥诊所、内布拉斯加大学医学中心、City of Hope 综合癌症中心等是发表论文最多的医院。
如下图所示，显示EGFR、NRAS、TP53、STK11、SOS1等是KRAS研究中最受关注的基因。
1）EGFR (表皮生长因子受体):
EGFR是一种酪氨酸激酶受体，其激活可以通过RAS/RAF/MEK/ERK信号通路促进细胞增殖。在KRAS突变的背景下，EGFR信号途径的异常激活对肿瘤生长和维持至关重要。因此，EGFR通路是KRAS相关肿瘤的重要治疗靶标。
2）NRAS (神经细胞瘤病毒RAS基因家族成员):
NRAS是RAS家族的一部分，与KRAS共享许多下游效应器。NRAS突变经常在KRAS突变的肿瘤中观察到，这表明这两个基因可能在肿瘤发展中协同作用。
3)TP53 (肿瘤蛋白53):
TP53是一种肿瘤抑制蛋白，参与细胞周期调控和凋亡。在KRAS突变的背景下，TP53的功能丧失可以促进肿瘤进展，因为它失去了对细胞增殖和存活的调控作用。
4)STK11 (血清/脑磷脂酰肌醇激酶):
STK11是另一种肿瘤抑制基因，它通过激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）参与细胞能量代谢的调控。STK11的丧失可能与KRAS驱动的肿瘤进展有关，因为这影响了细胞的代谢状态。
5)SOS1 (Son of Sevenless Homolog 1):
SOS1是一种鸟苷酸交换因子，直接参与激活RAS蛋白，包括KRAS。SOS1在KRAS信号传导中起着关键作用，因为它促进KRAS从非活性状态转换到活性状态。
综上所述，这些基因在KRAS相关的肿瘤发展和进展中扮演重要角色，不仅在基础生物学研究中，也在临床治疗策略的开发中至关重要。
了解这些基因之间的相互作用和通路可以帮助我们更好地理解肿瘤的发展机制，并为开发新的治疗方法提供基础。
最有影响力的学者。
二，KRAS研究领域
的经典论文
高影响力的5篇SCI论文依次为：
• Skoulidis et al. Sotorasib for Lung Cancers with KRAS p.G12C Mutation. N Engl J Med. 2021; PubMed ID: 34096690 [1]
• Awad et al. Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer. N Engl J Med. 2021; PubMed ID: 34161704 [2]
• de Langen et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small-cell lung cancer with KRASG12C mutation: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2023; PubMed ID: 36764316 [3]
• Strickler et al. Sotorasib in KRAS p.G12C-Mutated Advanced Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2023; PubMed ID: 36546651 [4]
• Yaeger et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023; PubMed ID: 36546659 [5]
近2年最高引用的5篇论文依次为（删除了与上一部分重复的五篇）：
• Single-Agent Divarasib (GDC-6036) in Solid Tumors with a KRAS G12C Mutation.N Engl J Med [6]
• Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med [7]
• Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med [8]
• The KRAS crowd targets its next cancer mutations. Nat Rev Drug Discov [9]
• Glue-based KRAS inhibitors make their debut cancer trial mark. Nat Rev Drug Discov [10]
KRAS耗竭研究
看了前面内容，您已经深信不疑的是：KRAS研究很值得做。尤其是研究生选题，可能这是一辈子课题的好起点。
(2023) Cellular responses after (neratinib plus pemetrexed) exposure in NSCLC cells. Anticancer Drugs [11] (2023) Direct Modulators of K-Ras-Membrane Interactions. ACS Chem Biol [12] (2023) Consensus on the RAS dimerization hypothesis: Strong evidence for lipid-mediated clustering but not for G-domain- mediated interactions. Mol Cell [13] (2023) Glycolysis regulates KRAS plasma membrane localization and function through defined glycosphingolipids. Nat Commun [14] (2023) RAS nanoclusters are cell surface transducers that convert extracellular stimuli to intracellular signalling. FEBS Lett[15] (2021) Components of the phosphatidylserine endoplasmic reticulum to plasma membrane transport mechanism as targets for KRAS inhibition in pancreatic cancer. Proc Natl Acad Sci U S A [16] (2021) Building insights into KRAS signaling complexes. Nat Struct Mol Biol [17]
(2023) Single-cell Profiling Uncovers a Expressing Metaplastic Gastric Cell Type Sustained by driven Inflammation. Cancer Res Commun. [18] (2023) Muc4 loss mitigates epidermal growth factor receptor activity essential for PDAC tumorigenesis. Oncogene. [19] (2023) MUC16 and TP53 family co-regulate tumor-stromal heterogeneity in pancreatic adenocarcinoma. Front Oncol. [20] (2023) Acquired resistance to KRAS G12C small-molecule inhibitors via genetic/nongenetic mechanisms in lung cancer. Sci Adv. [21] (2022) The GSK3 kinase and LZTR1 protein regulate the stability of Ras family proteins and the proliferation of pancreatic cancer cells. Neoplasia. [22] (2022) PAF1 cooperates with YAP1 in metaplastic ducts to promote pancreatic cancer. Cell Death Dis. [23] (2022) Mucin 5AC-Mediated CD44/ITGB1 Clustering Mobilizes Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells to Modulate Pancreatic Cancer Stromal Heterogeneity. Gastroenterology. [24] (2022) Muc16 depletion diminishes KRAS-induced tumorigenesis and metastasis by altering tumor microenvironment factors in pancreatic ductal adenocarcinoma. Oncogene. [25] (2022) Differential expression profile of CXC-receptor-2 ligands as potential biomarkers in pancreatic ductal adenocarcinoma. Am J Cancer Res.[26] (2022) Cytokines chattering in pancreatic ductal adenocarcinoma tumor microenvironment. Semin Cancer Biol. [27]
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