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NEJM：中国研发的抗新冠病毒药物的有效性和安全性；讨论：主要终点事件的选择

NEJM：中国研发的抗新冠病毒药物的有效性和安全性；讨论：主要终点事件的选择

科学

Bringing medical advances from the lab to the clinic.

关键词：COVID-19；simnotrelvir；新英格兰医学杂志

人类已经从新冠大流行（pandemic）中走了出来，但与此同时，新冠病毒也已长期存在于人类社区、并持续引发小的流行（endemic）；意味着与新冠病毒的战斗由遭遇战转变到了持久战。
新的疫苗和新药研发也由此得继续进行。


2024年1月18日，新英格兰医学杂志（NEJM）发表了一篇重要研究，关注中国研发的一种抗新冠病毒口服药物Simnotrelvir。
这项研究由曹彬/王辰等一组国际知名的医学专家共同完成，通过晚期临床试验验证了Simnotrelvir治疗早期新冠病例的有效性和安全性。

研究设计

1）受试者: 
在中国的35个研究中心共纳入1,208名轻至中度COVID-19患者，症状发生在入组前3天内。
2）干预组: 603名患者接受西姆诺特韦（750毫克）加利托那韦（100毫克）治疗，每天两次，持续5天。
3）对照组: 605名患者接受安慰剂，服药频次与干预组相同。
4）主要终点事件: 
主要效能终点为COVID-19症状持续缓解时间，定义为11项COVID核心症状消退、且持续两天。
这是一个极具创新性的终点事件设计，与之前的Remdesivir降低住院时间和Paxlovid降低发展到重症风险均完全不同。
5）研究设计: 
2-3期双盲随机安慰剂对照试验。

6）统计策略：

  • 基于1200名患者中约80%纳入主要分析的假设，计算得出960名患者样本量，以便在0.05的双侧显著性水平下，检测两组在症状持续缓解时间上的24小时中位数差异，提供至少90%的检测功效。
  • 使用Peto–Prentice广义威尔科克森检验比较两组症状缓解时间，地理区域、年龄组和COVID-19疫苗接种状态作为分层变量。
  • 对11种症状缓解时间的主要效能终点和预设亚组分析也使用了同样的测试。
  • 混合模型用于对病毒载量变化的对数转换进行重复测量分析。

主要结果：

1）主要终点事件：症状改善时间
本研究的主要终点是COVID-19症状持续缓解时间。要求连续两天无任何11种COVID-19相关症状。
在发病72小时内接受首剂药物或安慰剂的受试者中，Simnotrelvir治疗组COVID-19症状持续缓解时间显著短于安慰剂组（180.1小时 vs. 216.0小时；P = 0.006）。

2）病毒载量
入组第5天时，Simnotrelvir治疗组病毒载量较基线下降幅度大于安慰剂组（平均差异-1.51 log10 拷贝/ml；95% CI −1.79 to −1.24）。

3）安全性
Simnotrelvir治疗组在治疗期间的不良事件发生率高于安慰剂组（29.0% vs. 21.6%），但大多数不良事件均为轻度或中度。


编者按：

1）首先需要恭喜又一个很好的抗新冠病毒药物获得验证，为人类抵抗新冠病毒增加了新的选择。
本研究结果表明Simnotrelvir能显著缩短轻至中度COVID-19患者症状持续缓解时间，并在一定程度上降低病毒载量。虽然不良事件略有增加，但大部分为轻至中度。
简单来说：simnotrelvir治疗可以将轻度至中度COVID-19患者的恢复速度加快约 1.5 天【2】。

根据Nature杂志的报告【2】，自去年初以来，simnotrelvir已获得紧急使用授权在中国上市，并成为最受欢迎的抗新冠病毒药物，价格约为 Paxlovid 的四分之一。
新数据不仅有助于simnotrelvir获得完全批准，更可能会促使其他国家批准该药物。

2）其次，也很想和各位同仁分享本研究的主要终点事件的选择。
在新药研发的必要性、和药物的有效性方面，临床试验设计者显然更关注有效性，也就是如何获得统计学支持的有效证据。
simnotrelvir临床试验面临极大的窘境，就是随着新冠病毒进化到了Omicron突变株，尤其是在接种了新冠疫苗后，感染新冠后发展到重症和病死的风险大幅降低。
在这种情况下，如果按照paxlovid的临床试验应用“降低进展到重症”作为有效性的指标，很可能达不成验证出有效性的目标。
也由此，研究者创新性地设计出了“加快恢复”作为主要观察指标。
这个观察指标与Remdesivir的设计有点类似。Remdesivir是注射用药，只能用于住院患者的治疗，而美国COVID-19需要到重症才能收入院，所以通常已经过了急性期；由此Remdesivir治疗（发病时间已经很长的）住院患者也是很难验证出有效性。最终以“加快出院”作为主要终点。
而在中国进行的瑞德西韦临床试验中，以降低病死率为主要观察指标则无效。

【三项重要结果同时揭晓】精解瑞德西韦治疗COVID-19到底是否有效？

WHO泄露重磅数据：瑞德西韦治疗重症新冠肺炎无效


所以，从本文中，我们可以更加清楚在临床试验中选用“主要终点事件”的关键意义。
留一些思考题，仅供学术讨论：
统计学意义到底是啥？是否是生物学意义？
主要终点设计是为了验证有效性、还是验证该药物的临床必要性？

很显然的是，对于发起人，关注的是验证有效性。
而对于用药的患者，更关注的是该药临床使用的必要性。

参考文献：
【1】https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2301425
【2】 https://www.nature.com/articles/d41586-024-00117-5

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