延寿新方法！Nature Aging证实：抑制特定自噬基因可以延长寿命、改善健康！

从古至今，人们对长生的追求一直没有停下脚步。从古代帝王的寻仙问药、修道炼丹等古老迷信，到现在各种有关衰老的科学研究，延长寿命一直是人类永恒的课题。而在以往的研究中发现，自噬基因是动物长寿所必需的。自噬简单来说就是把自己吃掉，在包括神经退行性疾病在内的许多疾病中起着重要作用，并且与多种生物的衰老直接相关。

近年来，随着对自噬作用研究的深入，研究者们越来越发现，自噬与衰老以及衰老相关疾病有重大关联。许多与之相关的关键基因也逐渐揭示出来，尤其是ATG基因，在秀丽隐杆线虫中，多个自噬(ATG)基因的RNA干扰(RNAi)抑制了长寿突变体的寿命延长，这与许多其他生物体的数据一起表明，自噬是长寿所必需的。而自噬基因在神经元中的作用也特别令人感兴趣，因为神经元信号在几种长寿模式中起着关键作用。因此，研究人员用秀丽隐杆线虫作为模型，逐一抑制了线虫神经元中自噬基因的每一步作用，发现神经元抑制早期作用的自噬基因，并且延长了寿命。该研究成果发表在Nature Aging，题为“Autophagy protein ATG-16.2 and its WD40 domain mediate the beneficial effects of inhibiting early-acting autophagy genes in C. elegans neurons”。

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00548-1

首先，研究人员逐一抑制线虫神经元中的ATG基因，他们发现，在自噬体形成早期阶段起作用的一些ATG蛋白被抑制后，会导致线虫寿命延长，而晚期阶段起作用的基因则无法做到这一点，有些基因甚至缩短了寿命。进一步，研究者对代表性基因克隆来测试神经元敲低对生物体健康的影响，发现除ATG - 16.2外，仅神经元敲除一组广泛的早期作用的自噬基因，延长了寿命。这些结果表明，在秀丽隐杆线虫神经元中，早期自噬基因和晚期自噬基因的作用是不同的。并且，他们使用试剂来评估神经元抑制自噬基因后的自噬状态发现，神经元基因抑制早期作用的自噬基因会损害神经元的自噬活性或降解。

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00548-1

由于神经元缺失ATG会诱导小鼠的神经退行性，因此研究者进一步研究了秀丽隐杆线虫神经元的蛋白聚集模型。研究结果表明，所有被测试的自噬基因的全身减少增加了线虫神经元多聚谷氨酰胺（polyQ）蛋白的聚集（过长的polyQ蛋白会异常聚集在神经元内，形成有害的蛋白质沉积，导致细胞死亡。）。该数据还显示，神经元单独敲除所有早期作用基因，除ATG - 16.2外，降低了神经元poly Q聚集负荷。敲低晚期自噬基因没有影响或增加了神经元polyQ聚集体的数量，与观察到的早期和晚期自噬基因敲低对寿命延长的差异效应一致。

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00548-1

而当神经元内细胞正常机制被破坏时，神经元细胞内会形成另一种大囊泡Exophers，可以像袋子一样装着PolyQ蛋白聚集体，然后丢出细胞。该研究发现，只敲低的早期作用基因，而不敲低晚期作用基因，显著增加了Exophers的形成(图4b)。而Exophers的形成让神经元中的致病蛋白质大大减少，生物体不仅神经元更健康，整体寿命也随着延长。而在这个过程中，研究者发现ATG-16.2对于Exophers的形成是必不可少的。当这个基因被抑制时，线虫无法形成Exophers、丢弃PolyQ蛋白聚集体，也就无法延长寿命。

https://doi.org/10.1038/s43587-023-00548-1

进一步研究ATG - 16.2的作用机制发现，神经元ATG - 16.2的WD40结构域在Exophers产生中具有重要作用，并提供了一种潜在的机制，即通过泛神经元抑制早期作用的自噬基因来减少polyQ聚集，可能是通过增加一些神经元中的Exophers形成。增加的Exophers可能也至少在一定程度上解释了秀丽隐杆线虫神经元中早期自噬基因抑制诱导的寿命延长。

综上所述，该研究证明了抑制神经元中早期自噬基因延长了秀丽隐杆线虫的寿命，改善了神经元的蛋白质稳态，并增加了ATG-16.2自主的WD40结构域相关功能介导的外噬形成。如果这一机制在其他生物体中也是保守的，那么调节神经元自噬基因可能提供一种改善寿命和神经元蛋白质平衡的方法。此外，由于秀丽隐杆线虫ATG-16.2的WD40结构域对寿命决定至关重要，因此可以合理推测，ATG16功能可能在生物体衰老中发挥更广泛的作用。

参考文献：https://doi.org/10.1038/s43587-023-00548-1

撰文 | 娜娜山

编辑 | 蓁蓁