射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）是一组高度异质性的疾病，近几十年来一直被认为是一种难以治疗的疾病。具有里程碑意义的DELIVER和EMPEROR Preserved试验证实，钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂可降低HFpEF患者心力衰竭住院或心血管死亡的复合事件终点。在这些方面，血糖和血压的降低，肾脏疾病进展的减缓都可能发挥一定的作用，但临床前和转化研究显示SGLT2抑制剂还具有其他机制。近日，Eur Heart J发表的综述对SGLT2抑制剂相关的最新试验结果、SGLT2抑制剂在HFpEF中的作用机制及未来发展方向等进行了汇总。本文整理了部分要点内容，以飨读者。
尽管目前将射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF，∼40%–49%）和射血分数改善的心力衰竭（HFimpEF）定义为不同的临床表型，但传统来讲，HFpEF被描述为左心室射血分数（LVEF）＞40%的患者。HFpEF有多种病理生理过程（图2），对于继发于其他疾病的LVEF＞40%的有心衰症状和体征的患者，这些机制可能并不适用，如浸润性心肌病、瓣膜性心脏病、肥厚型心肌病或心包病等。舒张功能障碍是HFpEF的标志，Zile等的研究显示，HFpEF患者的主动松弛能力受损和被动僵硬度增加。患者的不良再灌注治疗和功能障碍不仅见于左心室，还可见于心房和心血管系统。除此之外，神经激素激活、变时功能不全、心房心律失常和肾功能障碍等也有助于HFpEF的进展。
既往已对HFpEF的细胞和分子机制进行了全面综述。除细胞外基质的改变外，心肌细胞结构、功能和能量学的不利改变也会导致HFpEF的舒张功能障碍。NO-sGC-cGMP-PKG途径失调、继发于炎症和纤维化过程的胶原依赖性硬度增加、心肌细胞能量学和离子稳态的改变等也可能在HFpEF的发生/发展中起到重要作用。最初SGLT2抑制剂被用于2型糖尿病的治疗，但相关研究显示其可改善心血管死亡，并减少了因心衰住院人数。因此，SGLT2抑制剂在心衰患者中进行了长达数十年的循证之路，并逐渐证实了SGLT2抑制剂可使整个射血分数谱的心衰患者获益。在过去十年中，SGLT2抑制剂作为一种治疗心衰的药物出现。两项里程碑式的III期试验证实了SGLT2抑制剂在HFpEF患者中的安全性和有效性，并被纳入临床指南。SGLT2抑制剂可使HFpEF患者获益的潜在机制较为复杂，或与多种因素相关（图1）。代谢、能量学、自噬流（autophagic flux）、离子稳态、炎症、氧化应激和心脏重塑相关的直接和间接心肌效应或与SGLT2抑制剂在HFpEF中的获益相关（图3）。
SGLT2抑制剂可改善HFpEF患者的许多传统危险因素，包括血压和血糖。然而，这些特性尚无法解释这类药物在HFpEF患者中的获益。24h动态监测系统显示，SGLT2抑制剂可降低收缩压4 mmHg。在降低血糖方面，应用其他降糖药物将血糖降低类似甚至更高幅度对心衰的益处并没有SGLT2抑制剂大；并且无论患者是否合并糖尿病，SGLT2抑制剂对HFpEF的作用几乎相同。考虑到慢性肾病（CKD）与HFpEF之间的强烈相关性，SGLT2抑制剂的心肾作用是此类患者的重要考虑因素。Ⅲ期试验证实，SGLT2抑制剂可显著降低伴或不伴糖尿病的CKD患者的肾功能衰退率，并降低肾衰竭/死亡风险。其潜在机制可能是降低了跨肾小球压力，调节了肾小管-肾小球反馈，以保护肾功能。除此之外，其还可能与RAAS抑制剂的机制协同作用，通过舒张出球小动脉来降低过度过滤。心肾效应在心衰中起着至关重要的作用：肾功能障碍可加重心衰，心血管功能受损可损伤肾脏灌注和肾脏功能。这种相互作用主要通过几种重要因素介导，包括心衰的关键损伤因素和治疗靶点，如钠尿肽、肾上腺素能反应系统和RAAS系统。肾功能改善可能是SGLT2抑制剂治疗心衰的促进机制，但也不能完全解释其对HFpEF的益处。SGLT2抑制剂可改善整个肾功能范围内的心血管结局。利钠/利尿可能也是SGLT2抑制剂改善急性心衰患者临床结局的重要原因。EMPA-RESPONSE-AHF试验显示，与安慰剂相比，恩格列净可显著增加急性失代偿性心衰患者入院前4d的尿量，改善净液体损失。EMPULSE试验显示，恩格列净可显著降低急性心衰住院患者第15d时的体重，并持续至第90天。此外，恩格列净还与临床充血评分及生物标志物改善相关。尽管利钠/利尿可以解释SGLT2抑制剂在急性心衰患者中的作用，但由于SGLT2抑制物的主要驱动机制可以改善慢性心衰患者的预后，因此有研究反对利尿机制。另外，SGLT2抑制剂所导致的持续体重减低可能与糖尿病引起的热量损失和内脏脂肪减少相关。SGLT2抑制可增强自噬流，并诱导禁食/缺氧模拟状态，促进酮体和红细胞生成，从而减少氧化应激和炎症，并改善细胞功能。这种新型机制或可解释SGLT2抑制剂对不释放SGLT2蛋白的组织/器官（如心脏）的代谢和细胞功能的有益影响，并且可能是SGLT2抑制剂降低氧化应激和炎症的促进因素。此外，SGLT2抑制剂可减低胰岛素抵抗，其与心脏功能差和HFpEF的未来风险相关。SGLT2抑制剂应用者的血清尿酸水平降低，虽然目前的临床意义尚未明确，但尿酸可能会增加氧化应激、炎症和内皮功能障碍，并与心衰不良预后相关。心外膜脂肪组织（EAT）是心脏周围的一种白色内脏脂肪组织，具有重要的旁分泌和外分泌功能。糖尿病和/或肥胖患者的EAT扩张会诱导胰岛素抵抗、氧化应激、炎症和纤维化状态，并改变钙稳态，所有这些均可能导致舒张功能障碍。除此之外，EAT扩大还与HFpEF患者的不良预后和血液动力学特征较差相关。荟萃分析显示，SGLT2抑制剂与EAT减少相关，EAT减少或助于降低心肌炎症和纤维化。除减少内脏脂肪外，SGLT2抑制剂还调节脂肪因子水平，增加脂联素（一种胰岛素增敏和抗炎激素）的水平，降低瘦素（一种脂肪组织在营养过剩状态下释放的激素）的含量。瘦素会损害钙稳态，并诱导心脏纤维化和微循环功能障碍。SGLT2抑制剂可降低循环促炎因子的水平，如C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6，减少心肌中氧化应激和活性氧的标志物，包括过氧化氢。与SGLT2抑制剂相关的氧化应激和炎症的减弱可能是多因素的，包括尿酸降低、心外膜脂肪减少、脂肪因子水平改变和自噬流上调在内的多种机制都可能发挥作用。此外，SGLT2抑制剂的治疗还能抑制NLRP3炎症小体的激活（或与药物所致的酮体增加和尿酸降低部分相关），其在心衰和动脉粥样硬化的慢性炎症中发挥着重要作用。在血管系统中，SGLT2抑制剂已被证明可以增加NO的生物利用度，减轻内皮功能障碍，并增加循环中促血管生成祖细胞的循环水平。心力衰竭中离子失衡的特征包括钙超载状态以及细胞内钠增加。SGLT2抑制剂减少细胞内钠和胞质钙，尽管这些变化的机制尚未明确阐明。另外，心肌细胞的Na⁺-H⁺交换器表达引起细胞内钙超载，影响患者的舒张功能，促进心肌纤维化，导致心肌细胞离子的不稳定状态，出现心律失常。研究发现，SGLT-2抑制剂可以阻断或抑制心肌细胞的Na⁺-H⁺交换器，减少细胞内钙超载，改善心脏舒张功能，保证心肌细胞离子稳态，降低心律失常的发生。此外，SGLT-2抑制剂可显著减弱转化生长因子-β（TGF-β）1诱导的成纤维细胞活化，减少细胞介质的细胞外基质重塑，改善心肌纤维化，延缓心肌重构。在小部分合并糖尿病的心血管高危患者中，恩格列净治疗3个月即可改善舒张功能。IDDIA试验（≥1级舒张功能障碍、2型糖尿病患者）显示，与安慰剂相比，达格列净治疗24周后，患者的左室舒张功能改善。动物模型试验显示，SGLT2抑制剂可增加NO生物利用度，并通过下游cGMP-PKG信号传导恢复病理改变的titin磷酸化，进而改善舒张功能。对分离的人和小鼠心肌组织进行的力学分析显示，SGLT2抑制剂可降低舒张张力和被动肌丝硬度，并改善包括titin在内的肌丝蛋白的磷酸化。除了直接的心肌细胞作用外，SGLT2抑制剂已被证明可以减少巨噬细胞浸润，调节巨噬细胞极化，抑制心脏成纤维细胞分化和纤维化标志物，从而减轻心脏的纤维化和不利的细胞外重塑。图4 SGLT2抑制剂在心血管或肾脏疾病患者中正在进行和已完成的试验➤HFpEF是一种复杂的临床综合征。随着DELIVER、SOLOIST-WHF和EMPEROR-Preserved试验结果的发布，SGLT2抑制剂已成为改善HFpEF患者预后的强效治疗药物。
➤SGLT2抑制剂可使HFpEF患者获益的潜在机制不能完全归因于血压、血糖、容量状态和肾功能等传统风险因素的改善。自噬诱导、离子稳态改善、炎症和氧化应激降低，可显著降低不良重塑和舒张功能障碍，同样是SGLT2抑制剂改善HFpEF预后的重要机制。
➤SGLT2抑制剂已被纳入临床指南，或将成为HFpEF治疗的基础。
医脉通编译自：
[1]Arjun K. Pandey, Deepak L. Bhatt, Avinash Pandey, et al. Mechanisms of benefits of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in heart failure with preserved ejection fraction. European Heart Journal (2023) 44, 3640–3651 https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehad389.
[2]中国心力衰竭中心联盟专家委员会. 心力衰竭SGLT2抑制剂临床应用的中国专家共识. 临床心血管病杂志. 临床心血管病杂志. 2022, 38(8): 599-605.
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