Adv Sci｜复旦楼文晖/浦宁/刘亮：发现一种新型的强效、选择性小分子CD73抑制剂AB680

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤，五年生存率仅为10%左右，被称为“癌症之王”。由于胰腺癌生物学特性的复杂性和异质性，现有治疗效果欠佳。

2023年10月22日，复旦大学附属中山医院胰腺外科楼文晖/浦宁/刘亮团队于国际知名期刊Advanced Science发表题为“Tumor microenvironment responsive CD8+ T cells and myeloid-derived suppressor cells to trigger CD73 inhibitor AB680-based synergistic therapy for pancreatic cancer”的论文，首次揭示了一种新型的强效、选择性小分子CD73抑制剂AB680及其联合免疫疗法治疗胰腺癌的疗效及作用机制。

复旦大学附属中山医院胰腺外科学术带头人楼文晖教授表示，由于起病隐匿，多数胰腺癌患者在确诊时已是晚期，因此，药物治疗对延长局部晚期或转移性胰腺癌患者生存至关重要，成为减缓可切除胰腺癌术后的复发、延长生存的关键一环。然而，由于胰腺癌独特的肿瘤特征，化疗药物如吉西他滨等的耐药及副作用给治疗带来巨大的挑战，新型药物并不多见。

中山胰腺外科团队先前一系列研究发现胰腺癌细胞表面一个特殊的分子——5′-核苷酸酶CD73明显上调，其高表达不但提示患者预后不良，更与肿瘤内CD8+T细胞缺失有关，提示CD73作为治疗靶点的潜力。近年来该团队与其他科研机构合作，开发出大量针对CD73的多种小分子抑制剂或单克隆抗体药物。其中AB680是首个用于治疗胰腺癌患者的选择性小分子CD73抑制剂，并且在一项I期临床试验(NCT04104672)中表现出良好的效果。然而作为新药，AB680对胰腺癌的有效性，尤其抗癌机制尚无确切证据。

图1. CXCR2抑制剂进一步增强AB680加抗PD-1疗法疗效的机制示意图

在该项研究中，中山医院胰腺外科团队一方面从多组学水平上进一步验证了CD73在胰腺癌中的表达及预后价值。另外，利用多个小鼠移植瘤模型、单细胞测序和质谱流式等技术，证实了CD73抑制剂AB680可通过抑制免疫抑制性腺苷的产生，增加效应CD8+T细胞浸润来抑制肿瘤进展。然而，事物的发展总是具有两面性，该团队首次发现AB680也可通过AMP促进胰腺癌细胞分泌CXCL5募集骨髓源性免疫抑制细胞，从而介导免疫抑制微环境，“反而”促进胰腺癌进展。基于此，该团队开发出新的协同手段如靶向CXCL5/CXCR2轴，阻断AB680这一“副作用”，进一步增强AB680联合PD-1治疗的疗效。

楼文晖教授指出：这一研究不但证实抑制CD73产生的腺苷可增强抗肿瘤免疫反应，更强调了其在治疗胰腺癌中的潜在应用价值。AB680联合PD-1抗体和CXCR2抑制剂这一种全新的联合治疗策略，有望进一步改善胰腺癌总体生存预后，为胰腺癌精准治疗提供了一种全新思路。

复旦大学附属中山医院胰腺外科陈强达博士，殷瀚霖博士，何俊义博士及谢雨琪博士为本文共同第一作者。楼文晖教授、浦宁博士和刘亮教授为共同通讯作者。

注：文中插图源于 Advanced Science

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202302498

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