Research｜复旦大学李伟广/罗强：合作揭示代谢风险基因SH2B1跨物种调控智力表现的神经机制

2023-12-02 18:12

心理学上定义的个人智力宏观表现，如智商测试，与介观和微观神经机制之间存在巨大的鸿沟，亟需“架桥”连接。从人群行为遗传学数据为切入点，通过研究跨物种保守性、解析具体因果关系，构建“智力”复杂体系，以期理解智力、促进智力。既往研究发现，人群智力表现与代谢指标之间存在关联，但关系性质是序列性还是并列性不清楚。病理条件下，以认知能力下降为核心疾病特征的阿尔茨海默病往往伴有胰岛素抵抗和大脑中葡萄糖控制受损，因此也被科学家命名为“3型糖尿病”。然而，智力与代谢之间的关系还远不清楚。

2023年11月14日，复旦大学脑科学转化研究院李伟广研究员、类脑智能科学与技术研究院罗强团队与上海交通大学医学院附属新华医院李斐主任团队合作，于中国科协和美国科学促进会共同创办的期刊Research上发表题为“SH2B1 Tunes Hippocampal ERK Signaling to Influence Fluid Intelligence in Humans and Mice”的研究论文。该研究采用基于大规模人群的多维度数据分析、小鼠模型、行为学、小动物核磁共振成像、单细胞测序等多种技术手段，发现肥胖风险基因SH2B1可不受代谢影响、直接通过作用于关键脑区——海马调控人群智力水平；在小鼠模式动物上的机制研究表明SH2B1通过调控海马细胞外信号调节激酶(ERK)通路影响智力，为理解肥胖风险基因影响智力相关认知功能的机制提供了重要的理论依据。

针对人群上定义的流体智力(一种以遗传和生理为基础、不依赖于习得经验的认知能力)生物学机制的问题，研究人员首先利用英国生物银行(UK Biobank)数据库进行流体智力的全基因组关联研究(GWAS)，发现肥胖风险基因——SH2B1的三个单核苷酸多态性(SNP，包括rs4788102、rs7498665和rs7359397)不仅与体重指数(BMI)、躯干脂肪质量(TFM)之间存在显著关联，而且还与流体智力(fluid intelligence)存在显著相关(图1)。有意思的是，SH2B1基因多态性与流体智力之间的相关性不受BMI、TFM等代谢指标影响。

图1. 流体智力的人群全基因组遗传关联

研究人员观察到SH2B1三个SNP还与诸如饮酒和体育活动等特征存在关联，对这些额外的协变量(饮酒频率、臀围、总体脂肪质量、神经痛以及过去四周内的体育活动类型)进行控制后，并未消除SH2B1基因多态性与流体智力之间的显著遗传关联。考虑到人群教育程度与智力存在较高的遗传相关性，研究人员还控制了教育程度的影响，进一步分析表明SH2B1与流体智力之间存在持续且显著的关联，这说明SH2B1与流体智力之间的遗传关联独立于教育程度。

研究人员还通过结合人群遗传学、脑影像学及认知行为等多维度数据，发现SH2B1基因型与海马脑区体积、默认网络及额顶叶网络功能存在显著关联，进一步中介分析显示海马CA1体积变化中介了SH2B1对流体智力的调控效应，且海马的中介作用可不受BMI影响单独存在，说明SH2B1可能通过调控海马结构与功能进而影响智力相关认知行为(图2)。

图2. SH2B1基因多态性通过调节海马脑区体积进而中介人群智力表现

最后，为解析SH2B1调控智力相关行为的神经机制，研究人员利用小鼠模式动物，通过在海马CA1区选择性敲除Sh2b1基因，发现导致小鼠表现出工作记忆和短期记忆受损，行为灵活性表现障碍，但长期记忆以及基础情感、运动和代谢指标均正常(图3)。机制研究发现，SH2B1选择性通过GABA能抑制性中间神经元而不是谷氨酸能兴奋性神经元影响智力相关认知行为。单细胞RNA测序显示，SH2B1基因敲除导致中间神经元ERK信号通路异常增高，药理学阻断该信号途径可逆转行为受损。这些发现以代谢和智力风险基因为媒介，提示了小鼠模式动物认知指标与人群智力表现的对应性，为理解智力行为的神经机制提供了有意义的启示。