GUT MICROBES丨中国科学院深圳先进院陈宇团队揭示阿尔茨海默症中肠道菌群驱动的外周-中枢代谢调控机制

2024-01-29 12:01

肠道菌群是由竞争和合作的微生物组成的微生态系统，其产生的各种代谢产物可调节宿主的免疫和神经活动。同时，肠道菌群也受到宿主大脑功能和代谢活动的影响，这种肠道菌群和大脑之间的双向通讯机制构成了“菌群-代谢产物-脑轴”。近年来研究发现，肠道菌群与阿尔茨海默症（AD）、帕金森病和抑郁症等神经疾病的发生之间有密切联系，菌群衍生的特定代谢产物可影响患者的大脑功能。然而，AD病理压力下的肠道菌群改变特征及其对“菌群-代谢产物-脑轴”的调控机制，目前仍不清楚。

中国科学院深圳先进技术研究院脑认知与脑疾病研究所/深港脑科学创新研究院陈宇课题组于2024年1月24日在Gut Microbes上在线发表了题为“Gut microbiota-driven metabolic alterations reveal gut–brain communication in Alzheimer’s disease model mice”的研究论文。研究团队报道了AD小鼠中肠道微生态的改变特征及其驱动的外周－中枢代谢图谱变化，揭示了肠道菌群在病理压力下的“脑-肠轴”作用机制。

在本研究中，课题组使用多组学技术检测并比较了AD和野生型（WT）小鼠从外周到中枢的微生态和代谢图谱。首先，研究人员采用复杂网络策略解析了阿尔茨海默症（AD）和野生型（WT）小鼠的肠道微生态结构。结果发现，相较于WT小鼠，AD小鼠的肠道驱动菌发生了明显改变，且菌群网络密度显著升高（图1）。

其次，研究人员使用统计学和正交矫正偏最小二乘法判别分析模型，分析了AD和WT小鼠从外周到中枢的代谢图谱（图1）。结果发现，AD小鼠的胆汁酸类（如脱氧胆酸和异脱氧胆酸）和不饱和脂肪酸类（如11Z二十碳烯酸和棕榈油酸）代谢物的水平显著区别于WT小鼠。

图1. 小鼠的肠道菌群复杂网络与外周-中枢代谢关联图谱

接着，研究人员使用浅层神经网络模型分析了肠道菌群对粪便、血清和大脑皮层代谢物水平的贡献（图2）。结果发现，肠道驱动菌与AD小鼠外周－中枢的差异代谢物水平密切相关。为了进一步解析肠道菌群如何通过外周到中枢组织的代谢产物参与AD进展，研究人员构建了菌群-代谢-AD发生的中介效应模型，并探索了特定细菌与AD发生之间的因果关联。结果发现，AD小鼠的肠道驱动菌（丹毒梭菌）通过粪便中的脱氧胆酸介导AD的发生；此外，AD小鼠富集的杜氏杆菌可通过皮层中的棕榈油酸影响AD的发生（图2）。最后，研究人员使用人的公开研究数据对上述发现进行验证，并确定了脱氧胆酸盐与认知评分间的密切相关性。